單克隆抗體是目前發展最快的治療性生物大分子藥物，得益於其在癌症、風溼性關節炎、傳染病、心血管疾病和自身免疫疾病等方面的顯著療效，單抗藥的市場快速增長。本文就已經上市的抗體藥物相關專利情況及這些上市藥物的技術專利情況做以下總結。
一、已上市單克隆抗體藥物的專利分析
數據顯示，2017年全球單抗藥市場突破千億美元，全球銷量排名前十位的藥物中單抗藥佔據五個席位。截止2018年11月，批准上市的單克隆抗體藥共89個(不含生物類似藥)，適應症以腫瘤和免疫性病為主，其他包括傳染病、心血管疾病、骨科疾病、眼科疾病、罕見病及神經性疾病等。下面梳理單抗藥的專利相關情況。
1. 抗腫瘤領域
該領域上市的單抗藥多達31個，有一半以上是重磅級產品，涉及PD-1/L1、CD20、HER2等19個靶點，但已有部分專利到期或即將到期。如表1 所示，2017年銷售額達79億美元的Rituxan（利妥昔單抗）專利已期滿失效，另外兩款重磅藥Herceptin（曲妥珠單抗）和Avastin（貝伐珠單抗）專利即將到期，生物仿製藥競爭加劇。針對新興靶點（如PD-1/PD-L1）的單抗在2014年獲批上市，專利保護期限還有十年之久。
表1 抗腫瘤領域代表性單抗藥的專利情況表
2. 自身免疫疾病領域
該領域目前獲批27個單抗，靶點包括TNF-α、IL-6/L-6R、IL-17A等細胞因子和補體蛋白。尤其是在風溼免疫類疾病領域極其重要。最著名的是被譽為「藥王」的Humira (阿達木單抗)。Humira是Abbott（雅培）公司通過收購BASF獲得，並於2002年將其推向市場，累計銷售額已超1000億美元。儘管adalimumab的基礎化合物專利均期滿失效，但Abbott圍繞其製劑、製備工藝、適應症、使用方法等51項專利構築的強大專利壁壘可將保護期持續到2034年。巨大市場利益致使AbbVie（Abbott拆分的獨立公司）與競爭對手（包括Amgen、Generics 、Pfizer、Teva、STRAWMAN等十幾家公司）之間的專利紛爭不斷， AbbVie能在這場曠日持久的專利戰中堅持多久還需拭目以待。
3. 神經性疾病領域
該領域表現最突出的神經性疾病是偏頭痛，2018年共有3款單抗獲批，均是靶向CGRP/CGRPR（降鈣素基因相關肽）。這3款單抗的核心專利申請早在2006年，但其有多項分案申請或延續申請，足以將它們的保護期限延長至2036年。由於同一賽道上的產品競爭激烈，2017年Teva公司率先對禮來公司提起專利訴訟，聲稱該公司Emgality(galcanezumab)侵犯了梯瓦Ajovy（fremanezumab）包括活性成分和治療用途等一系列美國專利。訴訟結果還有待持續關注。
表2 2018年FDA批准上市治療偏頭痛的單抗藥核心專利
4. 其他疾病
其他疾病領域如傳染病、眼科疾病、血液疾病、骨科疾病、罕見病等領域由於新機制和新靶點的發現，帶來了突破性進展。雖然上市單抗藥數量偏少，但也有不少亮點，如首個治療AMD藥物Lucentis(Ranibizumab)、PCSK9 抑制劑Repatha（evolocumab）、用於PNH、aHUS和gMG的Soliris(eculizumab)等，療效顯著，市場反響良好。它們的問世還表明了細分市場、差異化策略有更多競爭機會，單抗藥領域更具有多樣性。
表3 其他疾病領域代表單抗藥的核心專利
二、單克隆抗體藥物技術的專利分析
單克隆抗體的製備從最早的小鼠雜交瘤技術開始，發展到全人抗體的發現技術，經歷了四個發展階段
第一代抗體技術：雜交瘤單克隆抗體技術；
第二代抗體技術：嵌合抗體和人源化改造單克隆抗體技術；
第三代抗體技術：全人源單克隆抗體技術（抗體庫技術、轉基因動物平臺等）；
第四代抗體技術：天然全人源單克隆抗體技術（EBV轉化、單個人B細胞技術等）；
上述總結的已經上市的單抗藥物來源於不同的製備技術。在此梳理探討這些技術的一些代表性專利。
1. B淋巴細胞雜交瘤技術
1975年C.Milstein和G．Kohler首次建立了小鼠B淋巴細胞雜交瘤技術，並獲得了人工製備的單克隆抗體，為鼠源性單克隆抗體。由於被他人先公開披露而導致C．Milstein和G．Kohler沒有獲得相關技術專利。第一個鼠源單抗藥物Orthoclone誕生於1986年，用於治療移植物抗宿主病（GVHD）。
2. 嵌合抗體和人源化技術
1984年發明的嵌合重組抗體技術是基於減少單抗中鼠源性序列可以降低單抗所引起的人抗鼠抗體（HAMA）反應的技術，嵌合抗體的鼠源序列在可變區可減少至大概30%。為了進一步降低嵌合抗體中的鼠源序列，G P.Winter構建了只移植鼠抗體互補決定區（CDRs）的嵌合抗體，構築了後續發展的人源化單抗的基礎，隨即成為了發展趨勢。這一領域不得不提的是Cabilly專利和Queen專利，具體情況如表4所示，這2大專利家族保護期長、保護範圍大、應用廣。
表4 Cabilly專利和Queen專利的對照表
3. 噬菌體展示技術
噬菌體展示技術能夠根據表達在噬菌體表面的抗體片段與特異性抗原的結合特性或生物學功能對抗體庫中的大量抗體基因進行快速篩選，興起於20世紀90年代初，目前是業界發展較為成熟的技術，主要掌握在Cambridge Antibody Technology (CAT)、Dyax、MorphoSys 和Genentech等公司，但其相關專利已陸續失效。Dyax與CAT的專利相互交叉覆蓋，但基本不涉及MorphoSys 技術的關鍵點——通過可裂解的二硫鍵連接避免抗體基因和噬菌體表面蛋白基因的直接融合，因此引發了糾紛。
表5 噬菌體展示技術相關專利
4. 轉基因動物技術
轉基因動物技術是通過對非人動物進行基因工程化，以獲得人源化免疫球蛋白基因座，從而產生各種全人源抗體。首先由Lonberg等人於1994年公開，掌握該技術主要有Medarex、Abgenix、Regeneron、OMT、Kymab、TRIANNI和Ablexis等，基於各公司技術開發的單抗藥早已上市，獲得認可。
表6 轉基因動物技術代表專利
5. 單個人B細胞技術
近年來，隨著PCR技術、高通量測序技術和單個細胞培養技術的發展和成熟，單個人B細胞抗體製備技術迅速興起。該技術來源於天然的人的B細胞，相較於傳統的抗體製備技術具有效率高、天然全人源、基因多樣性更豐富等優勢。單個人B細胞抗體製備技術已成為製備全人抗體的熱門方法，較為成熟的技術平臺有True HumanTM 、AIMSelectTM、CellClone、MabIgX-CTM和HitmAb®等數家。
但這些技術平臺大多操作繁瑣，效率低，開發周期較長且成本較高。Trinomab（泰諾麥博）公司的HitmAb®技術恰好能解決這些弊端。HitmAb®是第四代天然全人源單克隆抗體技術，能夠高效快速分離天然人的單克隆抗體，進而解決抗體藥物應用ADA反應的難題。與噬菌體庫技術、轉基因鼠技術以及採用體外基因工程獲得的所謂「全人源」抗體相比，HitmAb®技術獲得的天然全人源抗體，不僅序列100%是人的，而且是經歷了自然人體免疫耐受機制的層層篩選，具有特異性好、親和力高、安全性好的特點，最大限度地降低了抗體藥物應用於人體的免疫原性，從而避免了其它方法生產的抗體引發的抗抗體免疫反應（ADA），極大地降低了研發和投資風險，大幅提升了成藥率。Trinomab公司於2017年12月獲得了該技術的工商註冊HitmAb®，並於2018年4月獲得了中國發明專利的授權（CN107760690B）。
Trinomab公司自2017年起僅20個月的時間裡利用該技術已發現包括傳染病、腫瘤和自身免疫疾病等10多種具有完全自主智慧財產權的單抗藥物，並已經申請發中國發明專利與PCT專利。
註：本文研究討論的單克隆抗體藥物不包括融合蛋白。
參考文獻：
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