單克隆抗體再顯身手，首個伊波拉藥物獲批

2020年10月14日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式批准了再生元公司開發的雞尾酒抗體藥物Inmazeb，用於治療由薩伊型伊波拉病毒引起的感染，患者可涵蓋成人和兒童感染者，包括感染檢測呈陽性母親的新生兒。這也是全球首個治療伊波拉病毒感染的藥物，為新冠肺炎、愛滋病等病毒感染的治療帶來了新的希望。

剛剛獲批的伊波拉抗體藥物。

全球合作抗疫典範

伊波拉是致死率可高達90%以上的烈性傳染病，由伊波拉病毒引發。1976年，該病毒首次在非洲蘇丹和薩伊（現剛果民主共和國）的伊波拉河附近被發現，2002年被正式命名為伊波拉病毒。目前，該病毒已知的種類有5種，其中薩伊病毒和蘇丹病毒致死率最高。2013年12月到2016年4月，薩伊伊波拉病毒在西非三個國家大規模暴發，最終造成2.8萬多人感染， 1.1萬多人死亡，成為過去幾十年全球破壞性最為嚴重的疫情之一。之後，在非洲地區疫情仍然不時暴發。2020年6月，剛果民主共和國東部再次暴發伊波拉疫情，自2018年以來，該國感染者已死亡2000多人。

伊波拉是致死率可高達90%以上的烈性傳染病，由伊波拉病毒引發。

為了研究伊波拉預防和治療藥物，在世界衛生組織的積極組織和協調下，美國國立衛生研究院國家過敏和傳染病研究所和剛果民主共和國金夏沙國家生物醫學研究所共同發起和資助了PALM研究計劃（Pamoja Tulinde Maisha，在東非地區斯瓦希裡語中意為「共同拯救生命」）。該研究計劃實際上是一項針對伊波拉病毒的多種藥物聯合臨床試驗。該研究還受到剛果民主共和國金夏沙國家生物醫學研究所、剛果民主共和國衛生部，以及國際醫療行動聯盟（ALIMA）、國際醫療隊（IMC）和無國界醫生組織（MSF）等三家醫療人道主義組織的共同監督。

據國際著名的《新英格蘭醫學雜誌》報導，從2018年11月20日至2019年8月9日，該臨床研究共招募681名伊波拉患者作為志願者，將志願者隨機分為四組，分別接受四種藥物的治療。對照組患者接受ZMapp治療。ZMapp是三種單克隆抗體雞尾酒藥物，其中兩種抗體由加拿大公共衛生署的國家微生物學實驗室研發，另一種由美國陸軍傳染病醫學研究所開發，該藥物在前期臨床試驗中安全性良好，但對降低患者死亡率的效果並不顯著，因此在此次臨床試驗中作為對照。

三個試驗組分別接受廣譜抗病毒藥物瑞德西韋、單克隆抗體藥物mAb114以及再生元公司開發的三種單克隆抗體雞尾酒藥物REGN-EB3（商品名Inmazeb），均為靜脈給藥。美國吉利德公司的瑞德西韋是一種小分子的核苷酸類似物，具有RNA聚合酶抑制劑的功能。mAb114是從一名1995年伊波拉康復者的血清中分離出的單克隆抗體，由瑞士、美國和剛果民主共和國的研究人員共同研發。REGN-EB3則是再生元公司利用其自有的基因工程小鼠平臺，研發出的三種全人源單克隆抗體混合而成。

在給藥28天後，ZMapp對照組死亡率約為50%，瑞德西韋試驗組死亡率比對照組略高，達53%，而mAb114試驗組和REGN-EB3試驗組的死亡率則顯著降低，分別降至35%和33%。在病毒載量較低的感染早期開展治療，mAb114和REGN-EB3療效更佳，死亡率均可降至10%左右，而ZMapp對照組和瑞德西韋試驗組死亡率也分別降低至25%和29%，顯示越早接受治療，療效越好。

可見，三抗體雞尾酒藥物REGN-EB3和單抗體藥物mAb114展現出令人驚喜的療效，而且均表現出較好的安全性。在此次臨床試驗中，共報告29種不良反應可能與藥物注射相關，包括腹瀉、發燒、腹痛、頭痛和嘔吐等，不過這些不良反應本來就在伊波拉患者身上出現，難以歸因於抗體藥物的作用。

基於上述臨床試驗結果，10月14日，美國食品藥品監督管理局正式批准了再生元公司開發的三抗體雞尾酒藥物Inmazeb（即REGN-EB3），用於治療由薩伊型伊波拉病毒引起的感染，成為全球第一個獲準治療伊波拉病毒感染的藥物。預計不久後，另一種療效顯著的單克隆抗體藥物mAb114也會被批准用於治療伊波拉病毒感染，該藥物已於2019年5月獲得孤兒藥資格。

值得一提的是，原本被寄予厚望的瑞德西韋治療伊波拉的療效令人失望，不過卻在對抗新冠肺炎中獲得「重生」。在2020年上半年啟動的一項臨床試驗中，瑞德西韋雖然未能顯著改善危重新冠肺炎患者的死亡率，但可將新冠肺炎住院患者的康復時間從15天縮短至10天。2020年10月22日，該藥物被美國食品藥品監督管理局正式批准上市。除此之外，瑞德西韋也被全球七十多個國家用於新冠肺炎的緊急治療。不過，世界衛生組織協調開展的全球聯合臨床試驗表明，該藥物對新冠肺炎沒有顯著療效。

源自基因工程小鼠

Inmazeb的成功上市，代表著再生元公司基因工程小鼠平臺的再次成功，也將催生更多的單克隆抗體藥物，為愛滋病、新冠肺炎等重大疾病治療帶來新的希望。

單克隆抗體藥物在治療癌症、自身免疫性疾病等方面展現出巨大的優勢，已成為生物製藥領域發展最快的藥物。截止到目前，全球已有100種以上的單克隆抗體藥物被批准上市，全球單克隆抗體藥物產值也超過1000億美元。

單克隆抗體分子由兩條抗體輕鏈和兩條抗體重鏈組成，輕鏈和重鏈都包括可變區和恆定區，可變區負責與抗原結合，是抗體的主要功能區。單克隆抗體最早是通過骨髓瘤細胞和B細胞融合而成的雜交瘤細胞獲得的，屬於鼠源單克隆抗體，注射到人體容易引發嚴重的副作用。經過人源化處理，可將鼠源單抗改造成人源抗體，不過這一過程較為繁瑣複雜，因此科學家一直在努力研製基因工程小鼠，將人的免疫球蛋白基因轉移到小鼠基因組中，替換小鼠自身的免疫球蛋白基因。這種基因工程小鼠經免疫後，即可直接產生人源化或全人源單克隆抗體，大大縮短治療性單克隆抗體的研發時間。

從2003年開始，再生元公司的研究人員即開發出了一種可高通量自動化改造小鼠基因組的技術，可以將10萬個鹼基以上的人免疫球蛋白基因片段替換小鼠基因組上相應區域。隨後，研究人員利用這一技術將人免疫球蛋白全部可變區基因轉入小鼠基因組中，培育出基因工程小鼠，可以針對任何病原微生物或抗原產生全人源單克隆抗體。

研發更多單克隆抗體

利用這一平臺，目前再生元公司已獨立或與其他公司合作研製了十多種單克隆抗體藥物或抗體雞尾酒藥物，其中已有5種抗體藥物獲準上市。除了抗伊波拉藥物之外，這些批准上市的抗體藥物的適應症包括高膽固醇症、過敏性皮炎和哮喘、皮膚鱗狀細胞癌和類風溼性關節炎等，顯示單克隆抗體藥物廣闊的應用前景。

再生元公司利用基因工程小鼠平臺研製出的依維那珠單抗Evinacumab也已完成臨床試驗，其適應症為純合子家族性高膽固醇血症（HoFH），該病是一種罕見的遺傳病，目前美國約有1300例患者。根據再生元公司研究人員在2020年美國心臟病學會/世界心臟病虛擬大會上公布的一項臨床III期研究結果顯示，注射依維那珠單抗24周後，試驗組患者的低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平平均降低約一半，接近正常水平，而安慰劑組則略有上升。目前，美國食品藥品監督管理局正在對該抗體藥物進行快速審查，有望在2021年初完成審批，歐洲藥品管理局也在對該藥進行快速審批。

值得關注的是，再生元利用基因工程小鼠平臺還研發出兩種針對新冠肺炎的單克隆抗體REGN-COV2。在一項涉及275名新冠肺炎患者的臨床試驗中，初步結果表明，REGN-COV2可顯著減少患者體內的病毒載量，縮短非住院患者症狀緩解的時間，甚至減少患者就診的次數。目前該抗體雞尾酒藥物已進入多項臨床III期試驗。其中一項III期預防臨床研究將在約100個地點進行，正在美國招募約2000人健康的志願者，另一項II/ III期臨床試驗將招募約1850位住院患者和1050位非住院患者，正在美國、巴西、墨西哥和智利的150個中心開展。為了加快該藥物的審批，再生元公司已向美國食品藥品監督管理局申請了REGN-COV2的緊急使用授權。

單克隆抗體在治療伊波拉、新冠肺炎等病毒性傳染病方面展現出較強的療效，為病毒傳染病治療提供了新選擇。不過，有限的產能和高昂的成本仍然是制約抗體藥物發揮最大作用的重要因素，還需要全球政府、企業和科學界共同努力。

南方周末特約撰稿 湯波