首個納米抗體藥物獲批上市

2020-11-24 生物谷

2018年9月3日，EMA批准賽諾菲

納米

抗體藥物Cablivi（Caplacizumab）用於治療成人獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成為首個特異性的aTTP治療藥物，也是首個上市的

納米

抗體藥物。此外，

FDA

已經授予Caplacizumab優先審評資格，目標審評決策時間為2019年2月6日。據分析師預測，該藥物銷售峰值或將達到4億美元。

▲ TTP近百年認知和治療進展

賽諾菲抗體藥布局

賽諾菲在生物藥領域布局頗多，但也充滿坎坷。考慮到甘精胰島素專利到期，賽諾菲嘗試收購Mankind的吸入胰島素，結果銷售不佳草草收場。與韓美就長效GLP-1（Fc偶聯）等達成42億美元協議，不久又大幅縮水。抗體領域，很早就與再生元達成合作，雖然相繼迎來PCSK9抗體Praluent、IL-4/IL-13抗體Dupixent和IL-6R抗體Kevzara的上市，但錯失Eylea這一重磅產品成為最大敗筆。儘管如此，賽諾菲仍希望在抗體領域有所作為，2018年1月，賽諾菲以39億歐元將

納米

抗體龍頭生物公司Ablynx收入麾下。Caplacizumab正是Ablynx產品線中的一員。

Ablynx與默沙東、諾和諾德、勃林格殷格翰等跨國藥企有廣泛合作，並將其中一款產品RANKL納米抗體ALX-0141的中國區權益授權給

億騰醫藥

。

▲ Ablynx 研發管線

納米抗體發展歷史

1993年，科學家首次發現單鏈抗體；2001年，Ablynx在比利時成立；2007年，首個納米抗體進入臨床研究；2018年，首個納米抗體Caplacizumab獲批在歐盟上市。國內方面，康寧傑瑞率先申報靶向PD-L1的納米抗體KN035，並隨後獲得

FDA

批准臨床研究。

▲ 納米抗體發展歷程

Caplacizumab藥物設計

納米抗體有分子量小的優勢，但也有半衰期短的問題。如康寧傑瑞開發的PD-L1抗體KN035，就採用Fc融合的方式來延長半衰期。Ablynx的納米抗體則採用了不同的策略，將納米抗體藥物融合到另一個抗白蛋白的納米抗體，藥物在血液中與白蛋白結合以延長半衰期。Caplacizumab則不然，通過一個3*丙氨酸（AAA）的linker，連接2個抗vWF的納米抗體。Caplacizumab與vWF的結合，即可以延長其半衰期。Caplacizumab的半衰期為10-30h，與報導的vWF相當（部分藥物結合vWF，過量藥物隨腎小球濾出快速清除），這也從一個側面證明了其作用機制。

▲ Caplacizumab作用機制

Caplacizumab包含259個胺基酸，由AAAlinker連接2個128個胺基酸的VH組成，具體序列如下：

EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSSAAAEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGRTFSYNPMGWFRQAPGKGRELVAAISRTGGSTYYPDSVEGRFTISRDNAKRMVYLQMNSLRAEDTAVYYCAAAGVRAEDGRVRTLPSEYTFWGQGTQVTVSS

Caplacizumab的獲批意義

獲得性血栓性血小板紫癜（aTTP）是由於ADAMTS13活性缺乏，導致形成vWF-血小板多聚物，導致血小板線環的形成，引發組織缺血和末端器官損傷。

▲ aTTP致病機理

在Caplacizumab之前，aTTP沒有特異性療法，只能採用血漿置換或者免疫抑制劑來緩解。在這種情況下，仍有高達10-20%的死亡率，且易發生治療耐受、停止血漿置換後疾病迅速進展。

TTP的特異性防治治療主要是防止血小板性微血栓的形成，ADAMTS13、ADAMTS13抗體、vWF是主要的研究靶點，如今vWF首先帶來突破性進展，經過臨床驗證獲批上市。

▲ TTP治療靶點

Caplacizumab結合到vWF的A1 domain，可以阻止血小板string的形成，是首個針對aTTP的特異性療法。

▲ Caplacizumab作用機制

Caplacizumabo的獲批主要基於II期臨床試驗TITAN和III期

臨床試驗

HERCULES。首次給藥採用靜脈注射，後續給藥採用皮下注射，注射頻率和劑量為每日一次，每次10mg。

▲ III期

臨床試驗

HERCULES的設計方案

HERCULES主要終點為回復正常血小板活性的時間。

與安慰劑相比，aTTP 相關死亡、aTTP 和/或主要血栓栓塞事件的合併結果檢測指標也下降 74%。

Ablynx建立了成熟的畢赤

酵母

表達和純化工藝，表達量高達1g/l以上。

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