盤點:2018年美歐批准上市的13款抗體藥物

過去的10年中，《抗體觀察》系列文章一年一度向廣大科研工作者提供有關抗體治療研究與藥物開發相關的數據匯總。2018年已近尾聲，筆者希望藉由Hélène Kaplon與Janice M. Reichert兩位作者的總結，對2018全球抗體藥物研發情況做一簡單回顧，對2019年及未來的抗體藥物市場做一展望。

　　本文將著重回顧並盤點2018年美國及歐盟批准上市的13款抗體藥物。其中，十種產品為非腫瘤適應症藥物、一種用於人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及兩種腫瘤治療藥物。

　　13款抗體藥物包括：

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　　erenumab(諾華)

　　

2018年5月17日，美國食品藥品管理局(FDA)批准erenumab-aooe(商品名Aimovig，中文名伊洛尤單抗)上市，用於預防成人偏頭痛症。Erenumab是靶向降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)受體的全人源IgG2單克隆抗體，通過拮抗CGRP受體功能抑制偏頭痛發作。本生物製品通過每月一次的皮下注射(subcutaneous injection，SC)進行治療。本品上市主要基於以下三項臨床數據：第一項研究(STRIVE，NCT02456740)涉及955名具有間歇性偏頭痛病史的患者，受試患者每月偏頭痛天數(monthly migraine days，MMD)較安慰劑組(超過6個月)減少1至2個月。第二項研究(ARISE，NCT02483585)包括577例具有偶發性偏頭痛病史的患者，長達三個月的治療過程中，受試患者平均MMD較安慰組減少1天。第三項研究(NCT02066415)評估了667位慢性偏頭痛病史的患者，接受erenumab-aooe治療的患者平均MMD較安慰劑組減少了2.5天。2018年7月26日，Aimovig獲歐盟上市許可，通過皮下注射預防每月發作4次以上的成人偏頭痛發作。

　　2

　　fremanezumab(梯瓦製藥)

　　

2018年9月14日，FDA批准了fremanezumab-vfrm(商品名AjovyTM)上市，用於成人偏頭痛的預防性治療。Fremanezumab是與CGRP結合的人源化IgG2單克隆抗體，給藥方式為每月一次(225 mg)和每季度一次(675 mg)的皮下注射。在一項臨床Ⅲ期研究(NCT02629861)中，給藥225 mg組患者平均MMD從8.9天減少至4.9天，給藥675 mg組患者平均MMD從9.2天降低至5.3天;安慰劑組患者平均MMD範圍在6.5至9.1天。AjovyTM目前正在歐洲藥品管理局(EMA)進行上市許可審查。

　　3

　　galcanezumab(美國禮來公司)

　　

2018年9月27日，FDA批准了galcanezumab-gnlm(Emgality®)用於成人偏頭痛的預防性治療，至此Emgality®成為2018年獲批該偏頭痛適應症的第三個抗體藥物。與fremanezumab類似，galcanezumab是靶向CGRP的人源化的單克隆抗體，推薦劑量為首次240 mg(連續注射，每次120 mg)，隨後每月注射120 mg。其上市批准基於針對偶發性偏頭痛患者的兩項Ⅲ期臨床試驗EVOLVE-1(NCT02614183)和EVOLVE-2(NCT02614196)以及慢性偏頭痛Ⅲ期臨床試驗REGAIN(NCT02614261)。EVOLVE-1顯示，給藥組患者與安慰劑組的2.15天相比，平均MMD減少天數分別為4天(120 mg)與3.8天(240 mg)。EVOLVE-2顯示，給藥組患者相比於安慰劑組的1.85天，平均MMD分別減少了3.7天(120 mg)與3.6天(240 mg)。2018年11月，歐盟委員會(EC)授予Emgality®上市許可，用於預防每月至少發作4次的成人偏頭痛。

　　4

　　burosumab(日本協和麒麟與Ultragenyx合作開發)

　

2018年2月19日，歐盟批准了burosumab(商品名Crysvita)上市申請，用於治療一歲及以上兒童和成人的X連鎖低磷佝僂病(X-linked hypophosphatemia，XLH);FDA於2018年4月17日批准其上市。Burosumab為重組全人源IgG1單克隆抗體，結合併抑制成纖維細胞生長因子23(fibroblast growthfactor，FGF23)的生物學活性;FGF23通過調節磷酸鹽排洩和腎臟內活性維生素D的形成，降低血清中磷酸鹽與活性維生素D含量。Ⅲ期臨床研究(NCT02526160)顯示，68名XLH成人患者每4周按1 mg/kg皮下注射治療24至48周後，94%的患者達到並維持了高於正常值下限(2.5 mg/dL)的血清磷酸鹽水平，而安慰劑組僅7.6%(p< 0.001)。Crysvita同時獲得歐盟與美國孤兒藥資格(OrphanDrug)，FDA批准其為兒科XLH的突破性療法(BreakthroughTherapy Designations，BTD)，它也是全球第一個獲批用於XLH治療的生物製品。

　　5

　　ianadelumab(夏爾製藥集團)

　　

2018年8月23日，FDA批准了lanadelumab-flyo(商品名TakhzyroTM)用於預防12歲及以上患者遺傳性血管性水腫(hereditaryangioedema，HAE)。HAE是罕見的常染色體遺傳病，患者身體各部位(包括面部、腹部、手足部、生殖器甚至喉嚨)嚴重腫脹反覆發作，甚至阻塞氣道危及生命。HAE患者C-1抑制劑缺乏或功能失調，不具備血漿激肽釋放酶(plasmakallikrein，KLK)的正常調節功能，KLK活性增加以致血管性水腫反覆發作。Lanadelumab為靶向血漿KLK的全人源IgG1單克隆抗體，可特異性結合併抑制血漿KLK蛋白活性，有效防止水腫發作。獲FDA批准是基於納入125例HAE患者的多中心隨機、雙盲且平行的臨床Ⅲ期HELP試驗(NCT02586805)數據。該研究顯示，長達26周時間內，每兩周皮下注射300 mg的治療組患者平均每月HAE發作次數較安慰劑組減少了87%(P<0.001);每4周施以300 mg的治療使患者每月HAE發作次數較安慰劑組減少了73%。試驗中最常見的不良反應包括注射部位疼痛、病毒性上呼吸道感染、頭痛、注射部位皮疹及瘀傷、頭暈和腹瀉。2015年，TakhzyroTM被歐盟委員會授予孤兒藥資格，並獲得EMA的加速審查;FDA此前授予其BTD認定與孤兒藥資格。2018年11月歐盟藥監局批准其以相同適應症上市。

　　6

　　caplacizumab(賽諾菲子公司Ablynx)

　

歐盟委員會於2018年8月31日發布了caplacizumab(商品名Cablivi™)的上市許可，用於治療成人獲得性血栓性血小板紫癜(acquired thrombotic thrombocytopenic purpura，aTTP)。aTTP為急性且超級罕見的自身免疫性凝血障礙，主要表現為大量血凝塊造成的嚴重血小板減少與組織缺血。Caplacizumab是特異性靶向血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)的人源化雙價納米抗體，可阻止血小板凝集與微小血凝塊(microclot)的形成。 FDA已授予其快速通道資格(Fast Track)和優先評審資格(Priority Review)，預計評審決策時間為2019年2月6日。歐盟批准其上市申請是基於一項臨床Ⅲ期試驗HERCULES(NCT02553317)，共招募了145名aTTP急性發作的患者，按照1:1比例隨機接受Caplacizumab或安慰劑及標準治療方案，即血漿置換(plasmaexchange，PEX)和免疫抑制。患者首次採用靜脈注射給藥，後續採用10 mg/次，每日一次的皮下注射方式，試驗主要終點為血小板計數正常反應時間。與安慰劑組相比，Caplacizumab使血小板計數正常反應時間縮短至60%，急性aTTP患者病情得到了更快緩解;給藥組病情復發減少了71%，提示本品治療維持了對血小板的保護作用。aTTP相關死亡與重大血管栓塞事件顯著減少(11.4% vs 43.2%)，目前正在進行對已完成HERCULES的為期三年的隨訪研究(NCT02878603)。

　　7

　　mogamulizumab(日本協和麒麟製藥)

2018年8月8日，FDA批准mogamulizum kpkc(商品名Poteligeo®)用於治療至少接受一次全身系統治療後復發或難治性蕈樣真菌病(mycosisfungoides，MF)與Sézary症候群(SS)的成年患者，給藥方式為靜脈注射。MF與SS是為皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T cell lymphoma，CTCL)常見的疾病亞型，屬於罕見且難治的非霍奇金淋巴瘤。Mogamulizumab是靶向腫瘤細胞高表達的CC趨化因子受體4(CC chemokine receptor，CCR4)的人源化單克隆抗體。生產方面使用了已獲專利的自家POTELLIGENT®抗體平臺技術，利用專有的巖藻糖轉移酶匱乏型CHO細胞，生產低/無巖藻糖、高親和力結合FcγRIIIa(CD16a)且具有抗體依賴的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)的增強型抗體。FDA此前接受其生物製品許可申請(BLA)並授予其優先評審及孤兒藥資格。基於一項入組372名患有復發性MF和SS患者的隨機、開放標籤、多中心且同活性藥物對照的臨床Ⅲ期試驗(NCT01728805)數據，受試地點分別位於美國、歐洲、日本與澳大利亞。與對照組(伏立諾他)相比，Mogamulizumab顯著延長患者的中位無進展生存期(progression free survival，PFS)(7.6個月vs 3.1個月)。常見不良反應包括輸液反應、皮疹、疲勞、腹瀉、上呼吸道感染、肌肉骨骼痛、皮膚感染、發熱、水腫及噁心嘔吐等。2012年首次在日本獲批用於治療復發或難治性CCR4陽性的成人T細胞淋巴瘤。Poteligeo®在2016年被歐盟批准為孤兒藥，2018年11月獲得歐盟上市許可，FDA獲批適應症相同。

　　8

　　moxetumomab pasudotox(阿斯利康)

2018年9月13日，FDA批准moxetumomab pasudotox-tdfk(商品名Lumoxiti)用於治療已接受過至少兩次嘌呤核苷全身治療的成年復發或難治性毛細胞白血病(hairycell leukemia，HCL)患者。HCL是進展緩慢的淋巴增殖性白血病，伴隨異常的B細胞與淋巴細胞增加，引起感染、出血與貧血等症狀，尚無有效的治癒方案。本品由CD22單鏈可變區片段(single-chain antibody fragment，scFv)與截短形式的假單胞菌外毒素PE38融合的抗體偶聯藥物(antibody-drugconjugate，ADC)。CD22為HCL細胞上高表達的I型跨膜蛋白，與Lumoxiti結合後，毒素經細胞內化、加工修飾後被釋放，促進腫瘤細胞凋亡。一項單臂、多中心、開放標籤的關鍵性研究(NCT01829711)顯示，在對80名(79%男性、中位年齡60.0歲)復發或難治性HCL患者長達16.7個月的隨訪中，moxetumomab pasudotox治療的持久完全緩解率(complete response rate，CRR)即主要終點達到30%，CRR達到41%，客觀緩解率(objectiveresponse rate，ORR)達到75%。多數完全緩解患者達到微小殘留病變(minimalresidual disease，MRD)狀態(82%，27/33)。雖然給藥早期存在中和抗體風險，但是伴隨重複給藥，檢測到的免疫原性並未增加。FDA曾授予其快速通道與優先審查資格，並授予其用於毛細胞白血病的孤兒藥資格。

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　　cemiplimab(賽諾菲)

2018年9月28日，FDA批准cemiplimab-rwlc(商品名Libtayo)，用於轉移性皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，CSCC)或局部晚期不可切除的CSCC患者。Cemiplimab為靶向PD-1的全人源抗體，是全球第六個上市的針對PD-1/PD-L1靶點的抗體藥物。FDA在2017年CSCC適應症方面授予其突破性藥物(BTD)地位。FDA對Libtayo的上市批准是基於單臂、多中心、開放標籤、非隨機的臨床II期試驗(EMPOWER-CSCC-1，NCT02760498)與晚期CSCC擴展隊列的臨床I期試驗(NCT02383212)。研究共招募了108名患者(75名患有無法手術的轉移性CSCC，33名患有局部晚期CSCC)。長達6個月的隨訪時間內，患者總緩解率(overall response，OR)達到46.3%，疾病控制率(disease control rate，DCR)達69%，有61%患者反應持續時間(responseduration，DoR)超6個月。2018年4月，EMA已接受其針對局部晚期不可切除轉移性CSCC患者的上市許可申請，審查預計於2019年上半年結束。

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　　ibalizumab(中裕公司)

2018年3月6日，FDA批准ibalizumab-uiyk(商品名Trogarzo，中文名伊巴珠單抗)用於接受過現有多種HIV藥物治療均無效果的成年HIV患者。Ibalizumab為人源化IgG4單克隆抗體，遠離MHC II結合位點與CD4+T細胞受體的第二胞外結構域結合，為靜脈滴注的HIV病毒抑制劑。它曾被FDA授予Fast Track，Priority Review，BTD以及Orphan Drug資格。單中心臨床III期試驗(NCT02475629)數據顯示，292名入組時HIV-RNA拷貝數在1000以上的患者，在接受首次2000mg給藥後經過7天再次接受病毒拷貝數測試，隨後每兩周接受800 mg藥物治療。主要研究終點為病毒拷貝數降低0.5 log10以上的患者比例。研究的第25周，43%的患者病毒載量低於50，而50%患者病毒載量低於200;55%和48%患者病毒載量分別減少超過1log10與2log10。至少5%的受試者中最常見不良反應為腹瀉、頭暈、噁心和皮疹。4名患者死於其它基礎疾病，1名患者出現與治療相關的免疫重建炎症症候群。Trogarzo已於2018年8月28日向EMA提出上市申請。

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　　tildrakizumab(印度太陽藥業)

2018年3月20日，FDA批准了tildrakizumab-asmn(商品名Ilumya)用於治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。Tildrakizumab是人源化IgG1κ單克隆抗體，能夠靶向IL-23的p19亞基並阻斷其與IL-23受體結合，抑制細胞因子與趨化因子釋放。FDA批准基於兩項臨床III期試驗(NCT01729754、NCT01722331)結果，患者隨機按比例分為給藥200 mg：給藥100 mg：安慰劑組(2:2:1)或給藥200 mg：給藥100 mg：安慰劑：依那西普50 mg(2:2:1:2)。在第0周與第4周完成初始劑量給藥後，每12周皮下注射一次。患者在開始研究前身體牛皮癬覆蓋率達到30%，12周治療後對比安慰劑參與組10%的改善率，給藥組200 mg與100 mg劑量均耐受良好，患者銀屑病面積嚴重指數(psoriasis area and severity index，PASI)也有所下降。2018年9月，Ilumetri獲歐盟EMA批准，用於治療成人中度至重度斑塊狀銀屑病。

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　　emapalumab(Novimmune聯合Sobi公司)

2018年11月20日，FDA批准emapalumab-lzsg(商品名Gamifant)用於治療小兒(新生兒及以上)和成人患者原發性噬血淋巴組織細胞增生症(hemophagocyteslymph histiocytosis，HLH)。HLH是家族性常染色體隱性疾病，患者免疫調節異常，體內IFNγ呈高表達，是惡性炎症的臨床症候群，發熱、凝血障礙、高鐵蛋白血症及器官腫大等臨床表現，死亡率高，歸類為孤兒病。Emapalumab為靶向幹擾素γ的全人源抗體，通過抑制IFNγ活性抑制疾病進展。Gamifant獲得FDA授予的BTD認定和孤兒藥資格，同時獲得了優先審評資格。FDA批准基於一項多中心、單臂、開放標籤的II/III期臨床數據，27名對常規療法呈低響應或不耐受的原發性HLH患者，在接受6個月Gamifant與地塞米松聯合治療後，總緩解率達63%，70%患者達到繼續接受造血幹細胞移植的治療階段。主要副作用包括感染及其他給藥引起的毒性反應;一位患者發生疑似IFN-γ中和病原體感染，未發現脫靶現象。目前已向EMA提交針對成人HLH的上市申請。

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　　ravulizumab(亞力兄製藥公司)

2018年12月21日，FDA批准ravulizumab(商品名Ultomiris)上市，用於治療陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)。PNH為罕見的衰竭性血液疾病，患者免疫系統中補體失控激活造成紅細胞破裂(溶血)，具有隱匿性、突發性與反覆發作等特點。除血紅細胞被破壞造成的感染與脫力，還伴隨嚴重貧血、呼吸急促、血尿、腎病和反覆疼痛，預計三分之一的PNH患者診斷後生存期不超過五年。Ravulizumab為靶向C5蛋白的人源化單克隆抗體，通過抑制補體級聯中的游離C5蛋白活性，阻止紅細胞破裂。通過基因工程改造Fc區，提高了Fc-FcRn在pH 6.0時的親和力，將半衰期延長至42天;因此長效性，患者只需每8周接受一次靜脈注射治療。獲批FDA主要基於兩項頭對頭III期臨床試驗，共入組約440例PNH患者，其中包括246名初治(未接受過補體抑制劑治療)患者與195名接受過Soliris(eculizumab，PNH標準療法)治療後轉換為Ultomiris的患者。在第一項隨機、開放標籤和多中心的III期臨床(NCT02946463)研究中，對初治患者隨機分組分別給予Ultomiris與Soliris治療，對比其非劣效性。在長達26周治療過程中Ultomiris可在8周的給藥間隔內持續抑制補體C5蛋白。與Soliris相比，Ultomiris達到了避免輸血與維持正常乳酸脫氫酶(LDH)這兩項主要終點，同時達到包括LDH水平變化百分比、慢性疾病療法功能評估(FACIT)、突破性溶血和血紅蛋白水平穩定的患者比例等4項次要關鍵終點。第二項III期臨床(NCT03056040)研究的入組患者此前已接受超過6個月的Soliris治療。結果提示，接受Soliris且病情穩定的患者隨機替換為Ultomiris治療安全有效，主要終點與4個關鍵次要終點全部達到。頭痛和上呼吸道感染為最常見不良事件，嚴重不良事件包括發熱和溶血反應。目前正在EMA進行上市許可審查。

　　小編點評：

　　抗體類藥物在2018年進入偏頭痛市場這片廣袤藍海。曾有行業預測表明，率先上市的CGRP抑制劑類偏頭痛藥物，將獲得約125億美元的年銷售數據。在該適應症方面，Aimovig遙遙領先於Ajovy和Emgality。Aimovig已於2018年5月17日上市，預計2022年銷售額可達11.7億美元;國內方面，國內大約有1300萬偏頭痛患者飽受疾病困擾。早在2017年12月18日被CDE納入優先評審，預計很快將獲得NMPA批准。

　　按照PD-1藥物市場目前局勢，Keytruda、Opdivo與Tecentriq三分天下，K藥霸主地位不可撼動，後起之秀的Bavencio、Imfinzi與Cemiplimab在二類適應症方面能否發揮最大的競爭力，目前尚未可知。

　　Ultomiris可謂Soliris的升級版。在此之前，Soliris為治療PNH的標準療法，而Alexion公司超過90%的銷售額均來自此產品。2017年Soliris在全球銷售額達28.43億美元，是全球最昂貴也是最暢銷的孤兒藥之一。預測2025年，Alexion公司可手握這兩把利刃斬獲56億美元銷售額，市場獨佔期也將延長至2035年。