新一代抗體藥物大盤點

2020-11-24 生物谷

抗體藥物已成為整個製藥行業中發展最快的領域之一，目前，基於新一代技術平臺，有70隻產品正在進行臨床開發。本文盤點了新一代抗體藥物，包括ADC、工程抗體、多特異性抗體、非免疫球蛋白配體等。

新一代抗體藥物盤點

目前，基於新一代技術平臺，有70隻產品正在進行臨床開發，絕大多數都處於Ⅰ期研究中。腫瘤無疑是最主要的領域，其中50%的腫瘤單克隆抗體新藥屬於新一代抗體。這些改變將增加新產品療效，並提供產品差異化和生命周期管理的機遇。

抗體-藥物共軛物

抗體-藥物共軛物(ADC)是最為耀眼的新抗體技術平臺。ADC通過化學連結器把細胞毒劑連接到單克隆抗體。通過靶向遞送化學治療劑直接作用於癌組織，ADC可增加單克隆抗體的臨床療效，並降低全身給藥的細胞毒性作用。

第一隻ADC產品是惠氏的麥羅塔(吉妥單克隆抗體-奧加米星)，屬於卡奇黴素與CD33特異性單克隆抗體共軛物，用於治療急性髓系白血病(AML)，在2000年獲批上市，但2010年由於對其安全性的擔憂而退市。

ADC開發的新平臺，如西雅圖遺傳學公司和ImmunoGen公司的靶向性抗體有效載荷平臺(TAP)已經出現。在2011年底，西雅圖遺傳學的CD30-特異性單克隆抗體Adcetris(brentuximabvedotin)偶聯到抗有絲分裂劑monomethylauristatinE(MMAE)，用於非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療，成為第一個獲得美國FDA批准的新一代ADC。但可能由於供應鏈和商品的成本高問題，該產品的商業化杳無音信。

第二隻獲得批准的新一代ADC是基因泰克/羅氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在2013年初獲得批准。ado-trastuzumab-emtansine和羅氏2012年獲得批准的單克隆抗體Perjeta(帕妥珠單抗)，都是被開發為羅氏另一隻單克隆抗體赫賽汀(曲妥珠單抗)的延伸使用，通過不同作用機制靶向於HER2(也稱ERBB2)。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一個細胞毒性有效載荷輸送到細胞中。這些藥物也可以與曲妥珠單克隆抗體的聯合或者輔助使用。

未來有望獲得批准上市的新一代ADC還包括：Celldex/西雅圖遺傳學的CDX011(glembatumumabvedotin)，靶向作用於糖蛋白非轉移性黑色素瘤蛋白B(GPNMB)，在美國獲得加速批准試驗。

工程抗體

現有的單克隆抗體開發過程經常應用鉸鏈工程與親和力成熟技術。新一代抗體開發的一個目標是Fc區域工程，以增加與效應細胞Fcγ受體的結合。這涉及到修飾的抗體糖基化模式或Fc區突變的胺基酸。糖工程是更需要驗證的方法，目前有兩大平臺：日本製藥商協和發酵麒麟的Potelligent和羅氏下屬子公司GlycoMab的GLYCART。

協和發酵麒麟的Poteligeo(mogamalizumab)，是第一隻糖基化修飾增強效力的單克隆抗體，2012年在日本批准，用於CC-趨化因子受體4(CCR4)表達T細胞白血病-淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。

另外3隻糖基化修飾的單克隆抗體正在開發中：MedImmune公司/協和發酵麒麟合作開發的benralizumab，治療哮喘適應症研究處於Ⅲ期臨床試驗階段；同樣是這兩家公司合作開發的MEDI-551，用於治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)和瀰漫性大B細胞淋巴瘤的研究處於Ⅱ期臨床試驗階段；生命科學製藥/協和發酵麒麟合作開發的ecromeximab，用於治療轉移性黑色素瘤的研究處於Ⅱ期臨床試驗階段。在糖基化修飾的單克隆抗體中最為突出的是基因泰克的Gazyva(obinituzumab)，在2013年11月獲得FDA"突破性療法"認定。Gazyva靶向於CD20，有望成為羅氏白血病治療藥物美羅華(利妥昔單抗)潛在的微型"重磅炸彈"繼任者。

其中基於胺基酸突變的Fc工程方法，最先進的是"XmAb"(XENCOR)方法。領先的候選物是XENCOR/MorphoSys公司的MOR208，目前處於Ⅲ期臨床試驗階段，靶點是CD19，用於治療慢性淋巴細胞白血病，急性淋巴細胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc區胺基酸突變可以通過改善與效應細胞的結合，提高抗體依賴型細胞介導的細胞毒作用和補體依賴型細胞毒作用，但同時也會由於提高了與新生兒Fc受體(FcRn)結合而導致半衰期延長。

多特異性抗體

在20世紀90年代，Medarex公司最早開發多特異性抗體，但沒有獲得成功。2009年，德國費森尤斯終於把Removab(catumaxomab)推向市場。Catumaxomab是三特異性抗體，適應症是惡性腹水。雖然該產品的臨床和商業潛力受到了限制，但它已驗證了多特異性的概念。目前，多種技術平臺都能夠開發多特異性抗體，不過還沒有雙特異性抗體進入到Ⅲ期臨床試驗階段。

然而，Micromet公司(2012年被安進收購)的雙特異性T細胞接合器(BiTE)平臺備受關注。BiTE抗體靶向於CD3，進而與腫瘤特異性抗原聯合發揮作用激活T細胞來對抗癌症。領先的候選物blinatumumab，目前已完成治療急性淋巴細胞性白血病的Ⅱ期臨床試驗。其他顯著技術包括MacroGenics公司的DART平臺，不過至今尚未有候選物進入到臨床試驗。

非免疫球蛋白配體

另一種方法已經完全拋棄抗體支架，通過對配體修飾實現抗體樣治療功能，這就是非免疫球蛋白配體。在這方面，眼力健/MolecularPartners公司合作開發的DARPin(設計的錨蛋白重複蛋白)AGN-150998處於Ⅱa期臨床試驗階段，靶向於血管內皮生長因子(VEGF)，局部治療溼性年齡相關性黃斑變性(AMD)已經引起特別關注。另一隻VEGF-靶向新一代抗體與非免疫球蛋白支架結構是Adnexus公司(已被百時美施貴寶收購)的Angiocept(pegdinetanib)，治療膠質母細胞瘤，結腸直腸癌和非小細胞肺癌(NSCLC)研究處於Ⅱ期臨床試驗階段。然而，這些替代支架還沒有能夠完成Ⅱ期臨床試驗的。（生物谷Bioon.com）

新一代抗體藥物盤點

 

相關焦點

  • 盤點新一代靶向HER2大分子藥物中的潛力藥物
    HER/EGFR/ERBB family [1]曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗作用機制[1]該領域內除了羅氏的多款單抗和抗體偶聯藥物外，新一代靶向HER2大分子藥物的開發從未停歇，同時仍有著極大的未滿足的臨床需求，目前值得關注的產品包括Trastuzumab Deruxtecan，margetuximab，BAT8001，
  • 盤點:FDA批准的抗體藥物
    盤點：FDA批准的抗體藥物 來源：創藥網   發布者：張薦轅   日期：2015-07-02   今日/總瀏覽：1/7450
  • ...明生物(02269)與Tubulis達成戰略合作,加速新一代抗體偶聯藥物...
    來源：智通財經網智通財經APP獲悉，12月2日，藥明康德(02359)子公司合全藥業、藥明生物(02269)與總部位於德國慕尼黑的蛋白質-藥物偶聯開發商Tubulis公司宣布，三方建立戰略合作夥伴關係，共同加速Tubulis新一代抗體偶聯藥物
  • 新一代抗體-藥物偶聯物有望治療KRAS突變型胰腺癌
    抗體藥物結合物（ADC）的構建提出了許多限制臨床進展的挑戰。特別是常用的生物結合方法對藥物與抗體偶聯的部位提供了最小限度的控制。在這裡，通過將西妥昔單抗（CTX）的鏈間二硫化物與噠嗪酮重新橋接，以產生高度精細的抗表皮生長因子受體（EGFR）ADC來克服這些困難。
  • 瞭望|新冠抗體藥物研發突破
    得益於研發團隊反應速度快、企業介入研發過程早、主管部門支持力度大等原因，我國團隊可能在全球第一批拿到中和抗體藥物臨床試驗批文中和抗體藥物可能具備了在沒有疫苗時被動預防感染，以及感染後有效治療的雙重效果中和抗體藥物主要應用於中、重症患者，如果能夠防止中等症狀患者向重症發展，使用中和抗體藥物相當划算文 |《瞭望》新聞周刊記者 扈永順
  • 盤點丨2019年歐美首批的5款抗體藥物
    編譯丨newborn國際抗體學會（The Antibody Society）近日發表文章，對抗體領域的新藥研發進展進行了分析。根據文章，自1986年首個抗體藥物獲批上市以來，在美國和歐盟，截至目前已分別累計批准了84個和78個抗體藥物。在2019年，共有5個抗體藥物首次在美國或歐盟獲得了批准。
  • 專訪和鉑醫藥CEO王勁松博士——關於新冠病毒中和抗體的藥物開發
    王博士：本輪融資進一步表明了現有及新進投資者對我們產品管線與創新藥物研發平臺的充分肯定，以及對和鉑醫藥打造國際領先生物製藥公司戰略與願景的充分認可。募集到的資金主要用於支持和鉑醫藥下一代創新生物藥管線開發。
  • 聚焦抗體研發新思路新發現——2018新型抗體藥物論壇
    抗體工程等新技術的應用將抗體藥物研髮帶入了新的發展空間。目前人們通過對抗體結構的改造，發展出了抗體藥物研發的一些新方向，如抗體偶聯物、雙特異性抗體、單域抗體(又稱納米抗體)等新型抗體。多個新型抗體藥物已經在歐美同期註冊或開展臨床。
  • 全球抗腫瘤抗體藥物發展現狀及趨勢
    個抗腫瘤抗體藥物獲批（不包括已退市藥物），佔所有抗體藥物的42.86%。近年來，隨著新抗體藥物的研發及已上市抗體藥物在腫瘤領域適應症的不斷擴展，抗腫瘤抗體藥物市場整體增速明顯，2017年整體市場達428.06億美元。
  • 抗體藥物:精準激發人體免疫系統「小宇宙」——新冠肺炎生物藥物...
    編者按在對抗新冠肺炎的過程中，找到對症的藥物一直是各界關注的焦點之一。在「老藥新用」的基本思路之外，單克隆抗體、幹細胞以及特異性免疫球蛋白等生物藥物研發也是應急攻關的熱點，並已取得進展。本報今日起刊發系列報導，解讀人類如何「鑄造」生物藥物這一武器戰勝病毒。
  • 洞察| 全球抗腫瘤抗體藥物發展現狀及趨勢
    抗腫瘤作為目前抗體藥物臨床應用最廣泛的治療領域之一，從1997年首個抗腫瘤抗體藥物利妥昔單抗（羅氏）上市，截止2018年11月，已有35個抗腫瘤抗體藥物獲批（不包括已退市藥物），佔所有抗體藥物的42.86%。
  • 全球眼科疾病抗體藥物發展現狀及趨勢
    眼科疾病藥物中抗VEGF藥物發展迅速，阿柏西普擴增迅猛，新靶點、新給藥方式和雙特異性抗體研發成為行業熱點2006年，由羅氏旗下的基因泰克和諾華合作開發的雷珠單抗（Lucentis）做為首批於治療新生血管性眼病抗VEGF抗體藥物在美國上市，2011年底在中國市場獲批上市。Lucentis憑藉不僅能阻斷疾病進程、還能提高或恢復患者視力這樣優異的臨床表現，在2006年被《科學》雜誌評為年度10大科技突破之一。
  • 以色列研發「雞尾酒」抗體藥物治療新冠肺炎患者
    2020-10-20 10:18:38 來源：科技日報科技日報特拉維夫10月18日電 （記者毛黎）以色列特拉維夫大學的研究人員日前表示，他們找到應對新冠病毒的「雞尾酒」抗體藥物，它既可以用於治療新冠肺炎患者，又可以幫助高危人群和抗疫前線人員預防感染。未來數月中，他們將對抗體藥物進行臨床試驗。
  • 降脂治療新藥物:PCSK9單克隆抗體
    因此，科學界始終在探索降低LDL-C的新靶點和新療法。在眾多新療法中，前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin 9型（PCSK9）療法最引人注目。PCSK9為分泌型絲氨酸蛋白酶，可與低密度脂蛋白膽固醇受體（LDL-R）結合併將其內化引導至溶酶體降解，抑制其再循環到肝細胞表面，從而減弱肝臟代謝血漿LDL-C的能力。
  • 2020值得關注的抗體藥物|抗體|藥物|tanezumab|幹擾素
    前言截至2019年11月，共有5種新抗體治療藥物（romosozumab，risankizumab，polatuzumab vedotin，brolucizumab和crizanlizumab）已在美國或歐盟獲得首次批准，有13種新抗體治療藥物正在接受審查，這些新抗體藥物代表了治療性抗體的主要市場。
  • 防疫新科普 | 什麼是抗體藥物?為何有望治療和預防新冠肺炎?
    防疫新科普 | 什麼是抗體藥物？為何有望治療和預防新冠肺炎？三優生物與之江生物、復宏漢霖達成協議，合作研發針對新冠肺炎的全人源抗體藥物。候選抗體藥物已在細胞水平、轉基因動物水平上完成活病毒中和活性驗證，表現出很好的抗病毒活性，且未發現毒副作用。什麼是中和抗體？抗體藥物為何有望治療和預防新冠肺炎？
  • 再生元新冠抗體藥物存隱患
    再生元製藥公司10月30日表示，由於潛在的安全隱患，它已經暫停了對其抗體藥物的臨床研究，該藥物用於治療一些重症新冠患者。這個來自獨立監測委員會的建議，標誌著安全問題導致的實驗性新冠病毒抗體藥物臨床試驗的第二次暫停。
  • 盤點:2018年美歐批准上市的13款抗體藥物
    過去的10年中，《抗體觀察》系列文章一年一度向廣大科研工作者提供有關抗體治療研究與藥物開發相關的數據匯總。2018年已近尾聲，筆者希望藉由Hélène Kaplon與Janice M.
  • 新一代腫瘤藥物革命的出現——納米藥物
    ，指通過一定的微細加工方式直接操縱原子、分子或原子團、分子團，使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質或結構，一種具有同生物膜性質類似的磷脂雙分子層結構載體的藥物。 　　【主編評語】該研究認為親和素-核酸-納米組裝物可以擴大抗EGFR抗體在更廣泛的癌症患者中的應用，包括目前預後較差的KRAS突變患者。（@葉開） 　　利用納米技術治療兒童癌症「刻不容緩」！
  • 盤點:國內學術界從事抗體藥物相關研發的科研機構和重點實驗室
    在原研藥的研發如火如荼的同時，隨著重磅藥物專利到期，抗體生物類似藥的發展也迅速興起。整個抗體藥物行業一派欣欣向榮，市場規模將破千億美元大關。　　在全球範圍內的全行業蒸蒸日上的同時，國內學術界和工業界也不甘落後，一方面選擇經典靶點開發Me-too、Me-better，選擇經典藥物開發biosimilar，另一方面也嘗試通過新靶點、新技術實現彎道超車。