新一代腫瘤藥物革命的出現——納米藥物

　　腫瘤周刊（第25期）

　　納米藥物，指通過一定的微細加工方式直接操縱原子、分子或原子團、分子團，使其重新排列組合，形成新的具有納米尺度的物質或結構，一種具有同生物膜性質類似的磷脂雙分子層結構載體的藥物。納米藥物作為具有巨大發展前景的新型藥物，其在醫藥領域的發展必將引起疾病診斷和治療的革命。目前，納米醫藥技術的基礎理論及納米藥物的製備工藝等還很不完善，納米技術應用於中藥的研究和開發還僅是出現了一些苗頭。因此，納米技術在醫藥領域中的研究還需做大量的工作，但納米醫藥所具有的優越特性預示著它在臨床疾病治療中具有十分廣泛的應用前景。

　　重磅!納米顆粒和CTLA-4抑制劑聯用抗癌效果顯著！

　　Advanced Materials

　　[IF:21.95]

　　研究人員採用水/油/水(w/o/w)雙乳液法製備了多功能核殼聚乳酸納米粒。 將過氧化氫酶包裹在PLGA包覆的納米粒中，可有效保護過氧化氫酶活性。 該納米粒不僅能夠克服缺氧相關的輻射抗性，還可以改善腫瘤微環境，協同提高腫瘤治療效果。 納米粒增強放療後，可產生較強的體內免疫刺激作用。 納米粒與白細胞分化抗原CTLA4阻斷劑聯用後能夠完全消除原發腫瘤並抑制轉移，延長全身擴散腫瘤小鼠的生存期，誘導強烈的免疫記憶，抑制癌症復發。

　　Nanoparticle-Enhanced Radiotherapy to Trigger Robust Cancer Immunotherapy

　　01-21, doi: 10.1002/adma.201802228

　　【主編評語】研究人員利用納米技術將放射治療與免疫治療連接起來的策略在臨床轉化方面具有巨大的潛力。局部放射治療觸發全身免疫治療效應的想法，為下一代癌症放射治療，特別是對常規手術或放射治療策略無法治癒的晚期癌症患者的治療鋪平了道路。（@葉開）

　　乳腺癌靶向治療的「助推劑」——親和素核酸納米顆粒

　　Nature Communications

　　[IF:12.353]

　　該研究利用親和素-核酸-納米組裝物（ANANAS）對EGFR抗體（西妥昔單抗）的性質進行了定量比較； ANANAS與西妥昔單抗結合可促進EGFR依賴性囊泡介導的內化； 西妥昔單抗在EGFR+細胞中的轉運受載藥影響，阿黴素只在溶酶體進入時才能釋放； 西妥昔單抗靶向納米製劑在MDA-MB-231中比在MCF-7中更有效，說明細胞毒性依賴於組裝物內化細胞的能力； 荷瘤小鼠注射西妥昔單抗誘導的攜帶阿黴素的ANANAS，腫瘤負荷隨時間變化而顯著降低（減少43%）。

　　【主編評語】該研究認為親和素-核酸-納米組裝物可以擴大抗EGFR抗體在更廣泛的癌症患者中的應用，包括目前預後較差的KRAS突變患者。（@葉開）

　　利用納米技術治療兒童癌症「刻不容緩」！

　　ACS Nano

　　[IF:13.709]

　　兒童癌症化療方案存在很大問題，主要是與化療藥物相關的高毒性和由成人推斷的藥物劑量。 納米技術證實具有降低抗癌藥物毒性的能力，在成人癌症方面取得了進展。但在兒科腫瘤中還沒有得到很好的開發。 兒童癌症目前通常通過聯合化療藥物來治療。 倫理問題、臨床前證據不足、晚期毒性不明等問題，使其在兒童癌症治療中發展受限。 臨床上使用納米藥物的經驗證實了它們在改善兒童癌症治療方面的潛力，這意味著在將來可能取得相當大的進展。

　　Nanomedicines for Pediatric Cancers

　　2018-08-28, doi: 10.1021/acsnano.8b03684

　　【主編評語】考慮到我們目前對晚期毒性的認識以及在提高生存率方面的停滯不前，就納米藥物的使用而言，成人和兒童之間的嚴重失衡應該引起注意。（@葉開）

　　腫瘤常規治療與免疫治療的紐帶——HA-Psi-DOX納米前藥

　　Small

　　[IF:9.598]

　　化療藥物介導的腫瘤清除能夠誘導免疫反應。 研究人員設計合成了基質金屬蛋白酶(MMP-2)-透明質酸-PLGLAGG-DOX(HA-Psi-DOX)來發揮抗腫瘤免疫作用。 化療藥物通過增強細胞特異性重排促進免疫識別，這一過程稱為「ICD」。研究表明HA-Psi-DOX可導致小鼠黑色素瘤細胞的「ICD」過程，進而引發抗腫瘤免疫應答。 該藥具有良好的生物相容性，可啟動免疫應答，提高PD-L1在腫瘤中的表達。 阻斷PD-1可顯著增強抗腫瘤免疫，顯著提高腫瘤抑制能力。

　　PD-1 Blockade for Improving the Antitumor Efficiency of Polymer-Doxorubicin Nanoprodrug

　　2018-09-01, doi: 10.1002/smll.201802403

　　【主編評語】HA-Psi-DOX納米前藥與PD-1阻斷劑聯合治療能夠誘導TILs向腫瘤部位招募，顯著提高了對原發腫瘤的抑制能力和抗肺轉移能力。常規治療中增強免疫應答可顯著提高抗腫瘤效率，該治療策略加強了常規治療與免疫治療的聯繫。（@葉開）

　　自組裝樹突納米技術在腫瘤基因治療中的新進展

　　Journal of the American Chemical Society

　　[IF:14.357]

　　RNA幹擾（RNAi）基因治療是由小幹擾RNA（siRNA）觸發的轉錄後基因沉默。 單純siRNA並不穩定，易被酶降解，且難以穿過細胞膜發揮作用，而且高濃度易脫靶引起副作用。 研究人員設計了一種小而穩定的肽修飾siRNA複合物，能夠繞過核內體的誘捕，將siRNA釋放到細胞質。 該複合物對熱休克蛋白基因Hsp27的沉默更有效，與非靶向遞送相比，可顯著抑制增殖。 靶向給藥可增強體內基因沉默和抗腫瘤活性，且無細胞毒性、急性毒性或炎症反應。

　　A Dual Targeting Dendrimer-Mediated siRNA Delivery System for Effective Gene Silencing in Cancer Therapy

　　2018-11-28, doi: 10.1021/jacs.8b10021

　　【主編評語】該給藥系統是一種有前途的靶向給藥非病毒載體，可進一步發展為提供基於RNA幹擾的個性化抗癌藥物。我們的研究也為基於自組裝樹突的納米技術在各種生物醫學應用中的應用提供了新的視角。（@葉開）

　　乳腺癌影像檢測的指南針——超細二氧化矽納米顆粒

　　Nature Communications

　　[IF:12.353]

　　該研究報導了一種鋯標記的抗HER2靶向的二氧化矽納米顆粒免疫偶聯物，在乳腺癌的診斷和治療中顯示出獨特的生物學特性； 該偶聯物可在HER2+乳腺癌模型中實現最大化的HER2抗體藥物靶向攝取，並實現良好的全身分布； 對照組中主要器官/組織的顆粒活性趨勢相似，注射藥物後腫瘤攝取值顯著降低； 超細二氧化矽納米顆粒與抗人表皮生長因子受體2 （HER2）單鏈可變片段功能化，具有較高的腫瘤靶向性和腎臟清除效率。

　　【主編評語】最大限度地提高目標組織的吸收和保留，同時儘量減少非特異性吸收，是推動臨床癌症治療用靶向納米探針的合理設計的主要考慮因素。（@葉開）

　　TAMs靶向治療新手段——多聚葡萄糖納米顆粒成像

　　ACS Nano

　　[IF:13.709]

　　腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）廣泛參與癌症進展，其總數及動態時空分布很難量化； 研究人員開發了一種新型銅離子標記的多聚葡萄糖納米顆粒（Macrin）用於TAMs的定量正電子發射斷層掃描（PET）成像； 研究發現巨噬細胞對Macrin的選擇性大於90%； Macrin可對體內腫瘤相關巨噬細胞進行特異性成像；Macrin的積累與體內巨噬細胞的密度有關；在原位肺腫瘤中，Macrin定量顯示TAM密度多相性； Macrin成像提供了一種選擇性和轉譯的方法來量化TAMs。

　　Quantitative Imaging of Tumor Associated Macrophages and Their Response to Therapy Using 64Cu-Labeled Macrin

　　2018-12-03, doi: 10.1021/acsnano.8b04338

　　【主編評語】因此，隨著臨床上使用新的TAMs靶向治療，在全身水平識別病變中TAM濃度並縱向評估TAM變化的能力將非常重要。Macrin PET的高敏感性和巨噬細胞靶向特異性特別適合於解決這一需求。（@葉開）

　　納米藥物——從運輸工具到抗癌藥物的華麗蛻變

　　Nano Letters

　　[IF:12.08]

　　目前納米醫學仍是作為一種運載工具。 研究人員開發了一種納米藥物，可通過其物質組成、幾何形狀或表面修飾，選擇性調節免疫細胞中的重要信號通路。 納米顆粒可以利用現有的癌症治療方法來改善遞送。開發能夠在腫瘤血內積累的納米藥物也將受益於免疫細胞在腫瘤組織的浸潤。 脂質體或聚合物納米顆粒可模擬抗原呈遞細胞與T細胞的相互作用，或作為特定的亞細胞顆粒殺傷腫瘤。 產生最佳的抗腫瘤免疫反應需要減少腫瘤內固有免疫抑制信號。

　　Immunomodulating Nanomedicine for Cancer Therapy

　　2018-11-14, doi: 10.1021/acs.nanolett.8b02340

　　【主編評語】目前大多數免疫納米醫學臨床潛力的臨床前證據僅限於小型齧齒動物研究。在大型哺乳動物身上進行更能反映人類生理機能的研究，可以在臨床試驗之前提供有價值的信息。（@葉開）

　　癌症治療的新思路—循環細胞遞送納米藥

　　Biotechnology Advances

　　[IF:11.452]

　　作為藥物遞送載體，循環細胞可克服納米微粒半衰期短、靶向性低、滲透性差等缺點，提高抗癌藥遞送效率； 遞送抗癌藥的循環細胞包括紅細胞、白細胞和成體幹細胞； 納米藥可通過吸附、配受體結合、化學共軛、胞內吸附或包被等方式整合到循環細胞表面； 納米藥包被的循環細胞可遞送部分小分子藥、抗體藥、放療藥、光熱治療顆粒等； 整合納米藥目前對循環細胞功能的影響仍未知，需更多藥動學和藥效學試驗證實細胞載體的抗癌優勢。

　　Harnessing cells to deliver nanoparticle drugs to treat cancer

　　01-11, doi: 10.1016/j.biotechadv.2019.01.006

　　【主編評語】基於循環細胞的抗癌治療由於循環細胞在降低全身毒性和提高治療效果的前提下在體內傳遞納米藥物的巨大潛力而迅速發展。（@葉開）

　　拉曼成像技術在識別腫瘤領域現重大突破

　　Chemical Science

　　[IF:9.063]

　　拉曼光譜分析癌變和非癌變細胞具有無需標記、無損、化學特異性強和空間解析度高等優點； 與非癌性PNT2前列腺細胞相比，β受體阻滯劑普萘洛爾對前列腺癌細胞PC3表現出高選擇性； 奧利司他（脂肪酸和酶抑制劑）、CAY10566（硬脂醯CoA去飽和酶）和TOFA（乙醯化CoA羧酶）通過藥物靶向作用，在癌細胞中進行特徵性的代謝轉化； 無標籤的無損拉曼成像策略，使用高性價比的玻璃基質，可以徹底改變對藥物-細胞反應的理解和分析。

　　Ratiometric Raman imaging reveals the new anti-cancer potential of lipid targeting drugs

　　2018-07-25, doi: 10.1039/c8sc02312c

　　【主編評語】這項技術的分析能力可以通過極大地改善對癌細胞代謝的理解，對癌症治療產生重大影響，從而指導藥物設計和增強個性化的藥物策略。（@葉開）

　　感謝本期周刊的創作者：葉開，Rainbow，Shirley，張虎，楂小夭，尤老師，劉老師

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