抗腫瘤納米藥物的設計：問題何在，路在何方？

2020-11-05 X一MOL資訊

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英文原題：What Went Wrong with Anticancer Nanomedicine Design and How to Make It Right

通訊作者：孫篤新 (Duxin Sun)，美國密西根大學藥學院 (University of Michigan)

作者：Simon Zhou (Bristol Meyer Squibb Company), 高薇 (University of Michigan)



在過去的幾十年中，納米技術已經成功應用於工程、電子、化學、材料及生物醫藥學領域。納米藥物作為抗腫瘤的「生物飛彈」也被寄予厚望，並吸引了全世界數以萬計的科學家及每年數十億美元研究經費投入到該領域的研究。儘管成百上千的抗腫瘤納米藥物在臨床前動物腫瘤模型中取得了很大成功，但只有很少幾個抗腫瘤納米藥物在臨床腫瘤病人上顯出優勢。這低成功率引發了數十年來對抗腫瘤納米藥物有效性的爭論。分析發現，抗腫瘤納米藥物在腫瘤的遞送效率少於0.7％，引起了對抗腫瘤納米藥物傳遞效率的廣泛討論。2019年美國國家腫瘤症研究所(NCI)下屬的腫瘤納米技術中心(CCNEs)的關閉更是在納米藥物研究的辯論上火上加油。

儘管抗腫瘤納米藥物有各種不同的納米載體，現有抗腫瘤納米藥物設計大都基於三個原則來提高抗腫瘤療效並降低藥物副作用：(1) 納米藥物通過腫瘤的高滲透和滯留效應(EPR)來增加在腫瘤組織中的蓄集從而提高療效; (2) 長循環納米藥物可以減少體內網狀內皮系統對納米藥物的清除，提高其在血漿的濃度，從而降低正常組織對納米藥物的攝取而降低副作用，同時增強納米藥物在腫瘤EPR效用而增加療效；(3) 一種納米載體可以廣泛用於遞送不同的抗腫瘤藥物來提高藥物的療效並降低副作用。雖然這三個原則在動物腫瘤模型中被反覆驗證，但大部分抗腫瘤納米藥物在臨床並沒有提高療效從而失敗。正在臨床使用的成功納米藥物的臨床療效和副作用也與這三個原則不相符。抗腫瘤納米藥物的設計，問題何在，路在何方？

首先，基於腫瘤EPR的納米藥物設計在治療人體腫瘤上不是正確的策略。關於腫瘤EPR的辯論混淆了兩個不同的問題：(1) 與正常組織相比，腫瘤是否有EPR效應？(2) 與游離藥物相比，納米藥物能否通過腫瘤EPR來提高藥物在腫瘤的蓄積，從而提高臨床療效？與正常組織相比，腫瘤EPR效應使藥物攝取增高，這一點在動物腫瘤模型和人體腫瘤中都已反覆證實並不容置疑。但與腫瘤中游離藥物相比，納米藥物可能不會增加人體腫瘤中的藥物蓄積，因此臨床療效不一定優於游離藥物。很多小分子藥物與血漿蛋白結合後在腫瘤中也有EPR效應，使其在腫瘤組織中的蓄集高於正常組織，從而導致納米藥物和游離藥物在人體腫瘤中的蓄積沒有區別。另外，為了解釋納米藥物在動物腫瘤模型和人體腫瘤不一致的療效，人們對EPR不均一性在人體腫瘤上也進行了深入研究。但EPR不均一性對小分子/大分子及納米藥物都存在，這並不能完全解釋納米藥物在動物腫瘤模型和臨床療效不一致的原因。

其次，長循環納米藥物設計不應該作為一個通用標準。因為它不會進一步提高納米藥物通過EPR在人體腫瘤中的蓄積，也不能普遍降低正常器官中的分布。相反，納米藥物會改變藥物組織分布或通透性從而改變抗腫瘤療效及安全性。在降低某些器官的毒性的同時，也可增加其他器官的毒性。

再次，用同一納米載體並基於同樣設計原則來遞送不同的抗腫瘤藥物是不可行的。相反，每個藥物和納米載體都有他們獨特的物理化學，藥代動力學和藥效學性質，納米藥物設計要考慮到這些特異性從而克服所遞送藥物的潛在缺點，以改善其療效和安全性。(1) 要評估每個藥物獨特的理化性質，藥動學，藥理學上的潛在問題，及其相應的療效和毒性特徵，有針對性的設計納米藥物。(2) 研究納米載體在體內分布特點並如何改變藥物對不同組織的靶向性來確定其療效及安全性。(3) 納米藥物遞送到有腫瘤的靶器官是必要條件但不是充分條件，納米藥物設計需要把藥物遞送到腫瘤微環境中各種不同的靶細胞裡來提高療效。

在過去幾十年中，藥學、材料工程、化學領域的研究人員都在從事納米藥物的研究，他們各有所長所短，總的來說，這三個領域並沒有緊密合作，因此一個領域的研究人員無法完全理解其他領域的觀點。我們常會讀到一些文章過度誇大一些納米結構的功能，用過度簡化的推測來幻想解決極有挑戰性的醫學難題，這些不切實際和過於誇大的說詞會損害納米藥物研究的信譽和健康發展。現在正是研究人員評估納米藥物研究的現狀和未來方向的關鍵時刻, 對目前納米藥物設計的缺陷及臨床高失敗率的現狀過度辯護，或對納米藥物的潛在優勢簡單的一筆勾銷都對納米藥物的研究毫無幫助。我們對納米藥物在腫瘤治療方面的潛在優勢保持樂觀，三個領域的研究人員將會從過去失敗和成功的納米藥物中找到新的方向，這不僅會推動納米技術在醫藥領域的基礎研究，而且會生產出有更好臨床療效的抗腫瘤納米藥物。

What Went Wrong with Anticancer Nanomedicine Design and How to Make It Right

Duxin Sun*, Simon Zhou, Wei Gao

ACS Nano, 2020, 14, 12281–12290, DOI: 10.1021/acsnano.9b09713

Publication Date: October 6, 2020

Copyright©2020 American Chemical Society


（本稿件來自ACS Publications）

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