上海交大基礎醫學院方超課題組研究促進納米藥物腫瘤靶向遞送和深...

2020-11-23 上海交通大學新聞網

近日，上海交大基礎醫學院藥理學與化學生物學系方超課題組在美國化學會國際著名期刊Nano Letters（影響因子為12.08）在線發表了題為「Enhanced Drug Delivery by Nanoscale Integration of a Nitric Oxide Donor To Induce Tumor Collagen Depletion」的論文。該研究構建了基於介孔二氧化矽納米載體的一氧化氮（NO）供體（亞硝基硫醇）與阿黴素靶向共遞送系統，該系統可通過NO對腫瘤微環境膠原的降解作用增強納米藥物的腫瘤靶向性和深部滲透。

當前，基於納米技術的腫瘤靶向治療是腫瘤基礎和臨床研究的熱點。FDA已經批准上市了多種抗腫瘤納米藥物（Doxil、Abraxane、Onivyde等），然而這些納米藥物對患者生存期的延長作用仍十分有限。研究發現，納米藥物雖可通過EPR（Enhanced Permeation and Retention）效應聚集在腫瘤部位，卻由於腫瘤基質（膠原、透明質酸等）的阻礙大多數僅滯留在腫瘤血管周邊，進一步向腫瘤深部滲透的作用很弱。因此，表觀的納米藥物腫瘤靶向分布「掩蓋」了深部腫瘤細胞缺乏有效藥物暴露的微觀困境，導致療效不佳，這也成為限制納米藥物臨床轉化的主要瓶頸問題。

有研究報導採用外源性蛋白酶（如菠蘿蛋白酶Bromelain或透明質酸酶hyaluronidase）降解腫瘤基質，促進納米藥物腫瘤深部滲透。本研究中，課題組發明了一種「Protein-free」的基於一氧化氮（NO）的膠原降解新策略。課題組設計構建了共遞送一氧化氮（NO）供體（亞硝基硫醇S-nitrosothiol）和阿黴素（DOX）的基於介孔二氧化矽的納米系統 — DN@MSN。以原位小鼠乳腺腫瘤為模型，DN@MSN靜脈給藥以後，通過EPR效應聚集在腫瘤組織中，亞硝基硫醇分解釋放NO，通過NO → ONOO-（過氧亞硝酸鹽）→基質金屬蛋白酶（MMP）通路顯著增強腫瘤微環境MMP-1，-2的表達量和活性，有效消解（deplete）腫瘤基質膠原，促進納米藥物腫瘤深部滲透和抗腫瘤療效。另一個重要發現在於，NO介導的膠原消解可通過周細胞（pericyte）非依賴的方式擴張腫瘤內部被基質擠壓的血管，促進納米藥物在腫瘤深部的血流灌注和EPR效應。

上海交通大學基礎醫學院博士研究生董霄為該論文的第一作者。上海交通大學基礎醫學院方超教授為該論文的通訊作者。上海交通大學基礎醫學院陳紅專教授和University at Buffalo（State University of New York）的Jonathan F. Lovell教授給予了重要支持。該研究獲得國家自然科學基金委、上海市科委和教委項目的資助。該工作也是方超課題組於2017年以來在國際著名期刊Adv Funct Mater、Adv Sci、ACS Nano上發表關於腫瘤多模式治療「智能」納米系統等多項成果後的又一重要進展。

論文連結：https://pubs.acs.org.ccindex.cn/doi/10.1021/acs.nanolett.8b04236

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