解讀納米醫療:納米藥物正在成為製藥領域的新寵

編者按：本文來自微信公眾號「動脈網」（ID：vcbeat），作者張弦，36氪經授權發布。

精準醫療是近年來最熱門的概念。從診斷、治療到預後，醫療的各個環節上都在尋找合適的方式來實現精準醫療。具體到藥物研發過程中，精準治療不僅體現在靶向藥的精確制導，還包括新型生物製劑帶來的精準遞送方式。現在，以納米材料為載體的納米藥物正在成為製藥領域的新寵，影響著原有的藥物研發模式。

納米藥物：以納米級材料為載體的藥物

納米醫藥可以廣義地定義為納米級材料在改善人類健康方面的應用。這包括醫用早期診斷和預防應用的發展，對許多威脅生命的疾病的診斷、治療和隨訪的改善，包括癌症、心血管疾病、糖尿病、愛滋病、阿爾茨海默氏症、帕金森病以及各種炎症和傳染病。

納米材料的尺寸範圍為1-100nm，與DNA等基本生物材料大小相仿，但表面積大大增加，其應用從藥物和基因傳遞再到生物醫學成像都有涉及。

納米藥物具有顆粒小、比表面積大、表面反應活性高、活性中心多、吸附能力強等特性。利用納米材料作為藥物載體可以提高藥物的吸收利用率，實現高效靶向物遞送，延長藥物消耗半衰期，並減少對正常組織的有害副作用。

納米藥物顆粒的開發配方包括聚合物納米粒子、膠束、脂質體、樹枝狀大分子、金屬納米粒子、固體脂質納米粒子等。1995年，研究人員公布了第一種基於脂質體的納米藥物 Doxorubicin，用於治療腫瘤。時至今日，由於科學的迅速發展，人們已經開發了大約50種基於納米顆粒的藥物。 

納米藥物與生物環境（分子、細胞、器官等層級）的相互作用基於顆粒與生物介質之間一系列複雜的相互反應。而每個生物環境都是獨一無二的，納米顆粒的粒徑、形狀、排列方式、表面電荷分布和表面化學就成了決定納米藥物與其周圍介質反應效率的關鍵因素。

納米藥物主要受三個因素影響：分子分布特徵（biodistribution characteristics）、細胞攝取率和最終被組織清除的機制。藥物的尺寸決定了其如何被身體清除。尺寸小於10nm的顆粒會被腎臟清除；而尺寸大於10nm的顆粒則會通過肝臟和單核吞噬細胞系統消除。

BCC研究於今年九月的報告中表示，預計生命科學領域納米結構應用的銷量（例如納米顆粒、納米球、納米膠囊和量子點）將在未來五年內持續增長。生命科學納米結構應用的全球市場在2019年將達到178億美元，預計到2024年將達到338億美元，未來五年的複合年增長率預計為13.7％。 

金納米粒子（GNPs）：既能載藥，也能治療

納米載體具有提高腫瘤組織滲透率和保留率效應(EPR)的能力。此外，納米藥物還具有以下優勢：負載多種藥物發揮藥物的聯合治療作用；靶向運輸特異藥物至腫瘤細胞以及腫瘤微環境；基於新型成像技術同步可視化腫瘤治療效應；延長藥物循環時間；控制藥物釋放；以及最優化治療方案以提高病人的依從性。

值得一提的是，許多廣泛運用的傳統化療藥物(如紫杉烷及阿黴素)均有較強的副作用，並使多種腫瘤對其產生耐藥突變，這為腫瘤的治療帶來了新的挑戰。而現有的多項研究表明納米藥物具有克服上述問題的潛力。 

納米醫學研究的一個特別活躍的領域是功能化金納米粒子的設計，作為生物醫學成像和藥物輸送的多用途藥劑。納米金因其在可見光到近紅外（NIR）波長的強光學活動而聞名，並且正在積極研究光學成像模式的對比劑。特別是750到1300nm之間的NIR光譜為通過組織的光學吸收提供了「生物學窗口」，因為血紅蛋白、生物色素和水減弱了其餘的波長。

新一波研究金納米粒子的熱潮，部分原因是由於各向異性 (anistropic) 金粒子的可擴展合成工序 (scalable synthesis) 有了新進展。例如，現在已經可以製備長度遠低於100nm的金納米棒（GNR），並且它們的高效NIR（可見光到近紅外光）吸收率可以大大提高醫學光學成效模式的範圍，如光學相干斷層掃描（OCT）和光聲層析成像（PAT）。

然而，金納米粒子不僅僅是被動成像劑和載體：其吸收的光子大部分轉化為熱量，產生強烈的光熱效應。在高金納米粒濃度和高雷射功率下，這些光熱效應可以以較低功率的照射產生較溫和的高溫形式，導致附近細胞和組織的消融，用更微妙的方式增強治療效果。這些效應激發了納米醫學的新概念，其中光熱效應與診斷成像或與藥物相結合，帶來了新型聯合療法。

納米藥物與微流控結合設計的遞送系統或將帶來行業新變化

儘管納米醫學的前景廣闊，但相比於過去30-40年間對該領域的投入，其在臨床和商業上的產出卻十分有限。配方合成的問題、缺乏量產方式、有限的表徵方法和嚴格的監管要求，這些都是導致產出有限的因素。

開發多種成分的臨床規模納米藥物，主要挑戰是對產品合成量和一致性的逐步增長的要求。雖然納米藥物在臨床前階段已經取得了很大的進展，但是實現有效的臨床表現才是最關鍵的問題。例如，把20克的小鼠量級藥物輸送擴大人體重量級別的藥物輸送，還有涉及多個典型治療診斷步驟（例如，超聲，離心，滅菌和凍幹）的合成程序，這些程序的人力效率較低，並且可能在大規模下產生一致性問題。

在研發實驗室中，合成過程可以被輕鬆優化並進行重複試驗；然而，到目前為止，還沒有可用於具有多種組分的可重複性好的治療診斷納米結構的工業化製造方案。此外，了解多組分藥物轉運系統和納米結構在體內的降解和排洩是至關重要的，這些因素尚不清楚，且這些運轉機能在被FDA批准用於商業醫學實踐用途之前需要被研究清楚。

在過去的十年曾研究人員提出，微流體學（microfluidics）可能有潛力解決這些問題，並影響藥物研究和開發的方式，政府機構現在也在支持這方面的嘗試。

眾所周知，製藥行業更新換代和適應新變化新技術的速度很慢。然而，隨著微流體技術的不斷進步，未來有可能會解決納米藥物從實驗室到臨床達到效果一致的問題，從而實現納米醫學產品的大規模商業化。

此外，微流體技術、3D列印等支持技術的進步也許可以在未來幫助納米醫學行業實現廉價和標準化的流體裝置，並為個性化醫療、藥物生產和可穿戴技術等領域的新應用開闢了可能性。

毫無疑問，納米醫學有機會帶來更好的醫療保健成果。到2025年，納米醫藥市場可能達到3508億美元。根據Market Research Engine的另一份報告，到2024年，歐洲的藥物遞送市場將達到5360億美元。診斷性納米醫學方法當下收到的經濟激勵，應該會是激勵納米醫學邁入臨床診療的重要一步。

以金屬納米材料為主要技術手段的納米醫藥公司

Cytimmue Sciences：用於靶向腫瘤藥物輸送的專利膠體納米金技術

CytImmune成立於1988年，已從一家成功的診斷公司轉變為臨床階段的納米醫學公司，其核心重點是腫瘤靶向治療的發現、開發和商業化。該公司正在開發一系列多功能治療藥物，將已知的抗癌藥物與其專利的膠體金腫瘤靶向納米技術結合起來。

CytImmune是納米醫學領域的全球領導者，在美國、歐盟、日本和加拿大擁有60多項已發布和正在申請的膠體金納米技術專利。基於其Aurimune納米醫學平臺研發的胰腺癌治療藥物CYT6091已經完成了一期臨床試驗。 

CytImmune Sciences目前在研的藥物主要有兩款：

Aurmine（CYT6091）：第一代Aurimune平臺納米療法CYT-6091將附著有TNF分子的金納米顆粒攜帶到腫瘤中以破壞其血管，使後續化學療法能夠穿透腫瘤並殺死內部的癌細胞。在一項成功的I期臨床試驗中，CYT-6091安全地向患者提供了有毒但高效劑量的抗癌劑TNF; 劑量水平是先前最大耐受劑量的三倍。在CYT-6091給藥後24小時服用的組織樣品顯示納米藥物已經集中在腫瘤組織內，而不是在周圍的健康組織內。

II期臨床試驗將結合二線治療標準來治療胰腺癌患者。有關二期試驗的其他細節將公布在官方網站。

AuriTol（CYT2100）：第二代Aurimune平臺納米醫學CYT-21000除附著有TNF分子的金納米顆粒外還攜帶紫杉醇。Aurimune是目前唯一能夠同時提供生物製劑、TNF和小分子治療藥紫杉醇的納米技術，由相同的納米顆粒攜帶。

Nano probes：用於醫學影像和顯微觀察的納米金標籤

Nano probes由James F. Hainfeld博士於1990年創立，與他一同創業的還有Hainfeld博士在布魯克海文國家實驗室時的校友。Nano probes設計了一些高敏感度的檢測試劑和檢測生物分子的技術。其研發的1.4nm 納米金探針已被超過250篇出版文章引用。

Nano probes獨特的金標記技術使用化學交聯金屬簇和納米粒子作為標籤。這些標籤可以附著在任何具有反應基團的分子上用於檢測和定位，如蛋白質、多肽、寡核苷酸、小分子和脂質。獨特的FluoroNanogold探針將Nanogold和螢光素結合到一個探針中，通過螢光和電子顯微鏡對樣品進行成像。

新探針可以基於天然存在的生物分子的任何片段進行設計，標記位置遠離結合位點，因此不會干擾結合。傳統免疫金探針的膠體金顆粒通過靜電吸附到抗體和蛋白質上。Nano probes的金標記則是不帶電荷的分子，它們與生物分子上的特定位點交聯。這為他們的探針提供了膠體金不具備的範圍和多功能性。

Nanoprobes開發了可以擴展金標籤用於敏感和快速醫療診斷的新科技，也提供一系列用於化學擴增，染色和成像的輔助試劑。他們還開發了金屬簇和納米粒子的新應用，作為新材料、傳感器和數據存儲介質的組件。

Nanobiotix：用納米顆粒提高放射治療效果

Nanobiotix成立於2003年，是一家領先的晚期臨床階段的納米醫學公司（法國）。該公司將納米物理學引入核心細胞應用，開創了顯著改善患者預後的高效通用解決方案。

Nanobiotix的專有技術NanoXray旨在為數百萬癌症患者提高放療效果。此外，該公司的免疫腫瘤學計劃有可能為癌症免疫療法帶來新的內容。

Nanobiotix在今年3月獲得了歐洲投資銀行1400萬歐元的貸款，用於研發NBTXR3，一種用於提高頭頸癌放射療法效果的結晶納米顆粒。該納米粒子注入腫瘤細胞，然後與x射線相互作用，以最大限度地提高放射治療的效果，減少術前腫瘤負荷。

其他一些受到廣泛關注的脂質基納米藥物

AmBisome：全球首個上市脂質體製劑

AmBisome是由美國NeXstar公司研製的全球首個上市脂質體製劑，而後被Gilead公司併購。其最先於1990年在歐洲上市，而後於1997年在美上市。產品為凍幹製劑，用於治療嚴重的深度真菌感染，如黑熱病、酵母病、球孢子菌病等，也可用於由麴黴菌、念珠菌等引起的侵略性系統感染的治療。

Ambisome粒徑在100nm左右，利用負電荷磷脂DSPG與兩性黴素B結構中帶正電荷的海藻糖胺相結合將藥物穩定包載，因此API兩性黴素B存在於磷脂雙分子膜上。處方中的膽固醇與藥物分子產生疏水作用。

Bind Therapeutics：研發含有多西紫杉醇的靶向藥物

BIND Therapeutics（NASDAQ:BIND）是一家成立於2006年的生物技術公司，輝瑞於2016年收購了大部分資產。其主導研發的納米藥物BIND-014可以逃避免疫系統，到達疾病部位，選擇性地積聚在患病組織和細胞中，然後以規定的速率釋放包囊藥物。該平臺受16項美國專利和50項美國專利申請保護。 

部分已上市的其他納米藥物

部分已進入臨床階段的抗菌納米藥物