2019年10月31日至11月1日，第七屆華興資本醫療與生命科技領袖峰會在上海舉行。本屆峰會迎來了超過500位全球醫療與生命科技領域的頂尖科學家、企業CEO和投資人參與，超過100位重磅嘉賓上臺分享，共同探討創新藥全球註冊、生物科技企業治理和跨界合作、基因治療及細胞治療的新徵程等議題。
會後，生物谷對聖諾製藥總裁兼CEO陸陽(Patrick Lu)博士進行了專訪，就小幹擾核酸藥物的應用及未來發展進行了深入探討。
什麼是小幹擾核酸藥物？
小核酸藥物可以是所有寡核酸藥物包括小幹擾核酸、反義核酸、微核酸、核酸酶、適配體等不同結構類型。小幹擾核酸（siRNA）藥物是利用特定的遞送技術將一段21-25個鹼基對左右的雙鏈小核酸分子導入靶細胞，激活名為「核酸幹擾（RNA interference）」的生物學過程，通過酶解與小幹擾核酸分子具有同源序列的mRNA達到靶基因沉默，從而實現對某些病人體內特定靶基因表達的抑制來治療疾病。
核酸幹擾藥物與抗體、小分子藥物及其他一些蛋白藥物的功能和作用機理不同，它可以從mRNA層面直接抑制造成疾病的蛋白生成。如果從精準醫療角度來說，核酸幹擾藥物是最為精準的抑制劑。也正是因為作用機理不同，跟單抗和小分子藥物相比，核酸幹擾藥物必須要進入細胞內才可以啟動RNAi， 因此有一定難度。這就涉及到它的有效性、穩定性、成藥性及安全性都與導入技術密切相關。
小幹擾核酸藥物，導入系統是關鍵
目前已經在臨床研究階段的核酸藥物導入技術可分為三大類：第一類是現在比較成熟的脂質體納米顆粒技術，如去年已經得到美國FDA批准上市的Onpattro就是使用這一技術；第二類是通過化學耦合，在小核酸序列上加入一個可以促進小核酸有效進入肝細胞的GalNAc技術，這類技術目前在國際上較為熱門但僅限於肝細胞疾病的應用。
而第三類導入系統是聖諾製藥的組氨酸-賴氨酸共聚多肽納米顆粒（PNP）技術。這項由聖諾製藥特有的多肽納米導入系統使用化學合成的RNAi觸發器（siRNA），通過多肽納米顆粒（PNP）製劑遞送至體內靶細胞。這是聖諾製藥擁有全球獨家智慧財產權的核心技術。
該類多肽納米顆粒由易於合成的分支組氨酸賴氨酸多肽（HKP）組成，每個PNP可攜帶多個siRNA序列，能保證RNA不被腎臟過濾清除，在血液中可保護siRNAs免受周圍環境影響，進入靶細胞後可有效釋放負載，降解後的產物無毒副作用。這就同時克服了藥物的靶向性和穩定性問題，是核酸幹擾藥物成功的關鍵。作為單一多肽，該藥物在工業製備上的生產遠優於脂質體，且生產純度可以達到99%以上。
隨著時間發展，PNP導入技術也不斷實現更新迭代。第二代TT-PNP技術在納米顆粒的基礎上，加上腫瘤靶向的基團解決組織和細胞特異性的需求。在具備腫瘤微環境靶向的基礎上，對腫瘤細胞和新生血管內皮細胞表面受體的親和性進一步增強藥物導入效率。
註：以下的兩張圖解釋了PNP導入技術的特性，以及與其他核酸藥物研發企業所使用的LNP導入系統(Lipidnanoparticles， 脂質納米粒)和GalNac-核酸耦合導入系統的差異。
除此之外，PNP可以通過增強的滲透性和滯留（EPR）效應來提供siRNA對腫瘤微環境的影響以及抑制腫瘤生長。在腫瘤學（以及纖維化疾病）應用中，已經確定沉默多於一種靶標可以顯著改善RNAi藥物的功效。 而一個納米顆粒可同時包兩個或多個小核酸作為一個藥物使用，即具有雙靶點和多靶點的優勢。在每種治療適應症中，集中於鑑定2個沉默基因靶標，通過兩者在同一細胞中沉默時產生相加或協同效應，達到更好的治療效果。
聚焦雙靶點，主攻腫瘤及纖維化
目前聖諾製藥已構建了豐富的核酸幹擾創新藥物產品線，治療領域覆蓋腫瘤和抗纖維化治療。下圖為聖諾最新的研發管線(截止到2019年10月)以及預期的項目進度。
其中，進展最快的siRNA產品科特拉尼（STP705）目前已在美國進展到臨床2期，用於治療非黑色素瘤皮膚癌，該產品在中國處於臨床1期階段。
STP705由兩個siRNA寡核苷酸組成，分別以TGF-β1和COX-2的mRNA為靶標，並通過與組氨酸賴氨酸多肽共聚物(HKP)形成納米粒，促進更為有效的細胞導入。它通過同時抑制這兩個靶點，可以誘導纖維細胞的凋亡，這個新的生物學功能也可以用於治療纖維化疾病和腫瘤治療。
2017，國內首例核酸幹擾創新藥STP705的臨床申請獲得NMPA批准，標誌了中國自主創新的核酸幹擾藥物實現了臨床試驗「零的突破」。之後，該藥在2017下半年獲得美國FDA兩種治療原發性硬化性膽管炎（PSC）和膽管癌（CCA）的孤兒藥認定。2018年，該核酸幹擾藥物用於晚期肝膽管細胞癌(CCA)治療的臨床研究申報獲得美國FDA批准， 並在2019年中進入臨床試驗。
聖諾製藥的主要研究方向聚焦在抗腫瘤及抗組織纖維化。 抗纖維化包括現有的疤痕纖維化和肝纖維化，其中，由非酒精引起的脂肪肝硬化市場廣闊，是其未來主攻的臨床方向。除此之外，聖諾也將嘗試在腎纖維化領域進行研究。
而在腫瘤方面，小幹擾核酸藥物的研究涉及廣泛，包括肝的膽管癌、非黑色素瘤的皮膚癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌。該公司研發的第二代具有腫瘤靶向性的多肽納米導入系統已在動物模型上取得優異成果，現在正在推進安全評價和動物治療效果。除此之外，其小幹擾核酸藥物STP707與免疫檢查點抗體抑制劑聯合用藥在多個肝細胞癌動物模型實驗中協同效應顯著， 正在準備臨床試驗。希望未來可以充分利用TGF-β1核酸幹擾抑制劑的優勢，結合PD-L1抗體的使用同時抑制這兩個靶點，開發出一種新的、具有突破性的腫瘤免疫藥物。
生物谷記者與陸陽博士（中）
聖諾製藥的公司總部位於美國馬裡蘭州Gaithersburg市，在中國蘇州和廣州建有分公司，並在美國波士頓和中國香港設立辦公室。跨越中美的聖諾製藥集團的三家公司分工各異：美國聖諾作為總部負責國際合作、在美國的臨床試驗以及部分創新項目的開發；蘇州聖諾則是中國研發中心和臨床試驗的協調基地；廣州納泰則是推動在中國的中試和規模化藥物製劑生產的基地。
作為一家在核酸幹擾(RNAi)藥物創製領域領先並已進入多項臨床試驗階段的生物製藥企業，到目前為止，聖諾製藥是全球唯一能夠在中美同時推動核酸幹擾創新藥臨床研究的企業和平臺。該公司在不斷完善技術平臺的基礎上，將未來商業化運作的重心聚焦於上市後1-3年內臨床項目的推進。聖諾製藥總裁兼CEO陸陽(Patrick Lu)博士指出： 「核酸幹擾(RNAi)藥物的研發創製在重大疾病治療領域前景廣闊。最近PCSK9核酸幹擾藥物Inclisiran的臨床三期結果表明，它不僅可成藥，也必將是未來靶向藥物的主力軍之一。」如何在抓住核酸幹擾治療藥物產業化機遇的同時， 實現在核酸幹擾治療領域創新藥物研發中的突破與發展？ 讓我們拭目以待！