創新藥需要經歷產品驗證、商業化驗證、資本化驗證，在這個大浪淘沙的過程中，許多小型biotech可能無法脫穎而出，但也有一些小型biotech將藉助技術進步浪潮崛起，同時走過產品驗證和商業化驗證成長為大市值公司。
2021年1月12日，22億美元，百濟的PD-1終於完成再次出海，並刷新Licenseout交易最大金額紀錄，其港股股價受此消息影響放量暴漲13.13%，市值再次突破2000億港元。
經天風證券測算，保守估計創新藥存在10年10倍空間的萬億市場，但投資創新藥一生九死，那些生而創新的Biotech企業誰最有望長大？支撐小Biotech走向大藥企的底層邏輯是什麼？哪些創新藥企能夠跨越寒冬、穿越周期？
01 這是一個10年10倍的萬億市場
米內網數據顯示，2019年我國藥品終端市場整體規模約2萬億，其中創新藥佔比僅約5%約1000億元。
天風證券分析認為，假設我國藥品整體市場未來10年保持約4.14%的相對低速複合增長率，則10年後我國藥品整體市場將擴大1.5倍至3萬億規模。再保守估計（保守估計假設低於歐美日的比例），假設我國創新藥佔比提升至約33%至1萬億規模，則我國創新藥存在10年10倍的空間，有望誕生出一批成長型優質企業。若未來我國創新藥佔比提升至約50%，則我國創新藥存在10年15倍的空間。
從2008年我國推出海外高層次人才引進計劃，以王曉東、俞德超、楊大俊為代表的科學家回國創立百濟神州、信達生物、亞盛醫藥開始；到2015年開啟藥審改革，創新藥審評審批全面提速，2016年，我國藥品監管機構首次正式提出「創新藥」概念，將「中國新」轉變為「全球新」。2017年10月8日《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》發布，明確鼓勵創新；2018年國產創新藥開始迎來集中獲批上市，一年共9個國產創新藥獲批；到2020年《藥品註冊管理辦法》中創新藥主要包括中藥創新藥，化學藥創新藥，及生物製品創新藥......
至今，我國創新藥發展所必須的政策、產業、人才、資本要素基本已經具備，生而創新的biotech新貴後浪已經奔湧而至，並成為資本重押的香餑餑。
在註定不凡的2020年，醫藥領域投資實現了投資數量和額度的雙高式發展，藥企管線估值在資本市場得以體現。到2020年7月31日，醫藥行業二級市場盛況空前，一度有22家千億市值藥企。E藥經理人統計發現，2021年仍會有一大批創新藥企和器械公司上市，從2017-2020年已經完成4-5輪融資，仍未上市的企業還有40家。也就是說，這40家企業，大概率會通過創業板註冊制和科創板上市。在一級市場，到2020年9月底，共發生了997起投資案例，共披露金額1350億元。
泡沫論再度在業內盛行。創新藥企的發展顯然需要更多的磨礪：頭部公司估值過高、大部分商業化還沒真正落地、收入利潤未形成正循環，是大部分創新藥企所必須面對的現狀。那麼支撐小型Biotech走向大藥企究竟需要什麼？
02 小Biotech企走向大藥企的支撐是什麼？
2019年12月9日，賽諾菲宣布決定終止糖尿病和心血管疾病領域的新藥研發，這一消息很快震驚行業。眾所周知，賽諾菲已在該領域深耕百年之久，地位舉足輕重。
究竟什麼原因導致賽諾菲戰略大調？
很多研究分析將其歸因於銷售不佳，這或許是冰山一角。「技術瓶頸可能是最根本的原因」，E藥經理人此前在採訪該公司糖尿病事業部負責人時得到了答案。現有的新藥已經能夠很好地治療患者，但突破性新藥技術上很難在短時間內突破。戰略調整或許是賽諾菲最好的選擇，也是最有意義的選擇。
再聯想至國內，一眾Biotech新貴中鮮有專注於糖尿病領域的研發者，「稀缺者」華領醫藥在港股上市兩年多亦不受投資者青睞，至今仍處於破發的狀態。該公司近日發布旗下糖尿病新藥dorzagliatin聯合二甲雙胍3期註冊臨床研究52周試驗核心數據，當日股價上漲18.15%。值得關注的是，華領醫藥在公告中提到一個關鍵性事實「2010年~2016年間，糖尿病治療的成果呈現停滯或倒退趨勢。」
所以當大多數Biotech都投身於腫瘤研發時，單邊倒的「討伐」下應當了解技術和市場的推動作用。譬如滯後於研發的銷售也已經顯現這一趨勢，腫瘤巨頭羅氏首次超越輝瑞，成為2020年美國製藥經理人處方藥銷售額的TOP1。而且即便在腫瘤領域，不同瘤種的研發難度也在影響著藥物研發商的數量，全球皆是如此。
中國創新藥的紅利期最初主要受益於藥審改革的進步，但當政策優化到一定程度時，技術優勢便開始顯現。2020年便是分化期的開始，當不確定性升高時，醫療健康行業被推上「高光」時刻，所有「創新」藥企贏來狂歡：二級市場幾倍幾倍的增長，一級市場出現「不充分盡調就投，即便砍半估值仍高」的情形。然而當審評審批不再是阻礙，創新藥企們拼什麼？毫無疑問是底層技術能力，只有硬核技術才能脫穎而出。
天風證券也認為，醫藥領域雖然前沿創新不斷，但真正驅動產業層面革命性發展的技術進步周期是相對較長的，如風頭正勁的免疫治療技術浪潮是二十年一遇的重要技術進步，伴隨其崛起的biotech們格局有望從百花齊放趨向於出清和穩定。
03 ADC生物飛彈崛起
與曾經被雪藏的PD-1相似，ADC新藥研發之辛酸只有堅守前端的研發人知道。
早在二十多年前（即2000年），第一款ADC藥物就獲得FDA批准上市，彼時PD-1化合物專利都還沒有。然而先發優勢並未保持良好勢頭，受限於技術發展及其他新型療法的衝擊，ADC藥物一度遇冷，2000年~2018年FDA僅僅批准了4個產品，遠不及後來者PD-1。
可是先行的研發客們並沒有放棄，他們堅信曙光總有一天會到來。
2019年FDA先後批准Polivy、Padcev、Enhertu 3款ADC藥物上市，周邊人為其火爆豔羨不已，而ADC人卻早有感知。「ADC更成熟了，尤其是採用DNA拓撲異構酶抑制劑作payload以後。」一位ADC老兵此前對E藥經理人說道。
從已獲批的ADC藥物中不難發現，從阿斯利康/第一三共合作開發的Enhertu到IMMU旗下的Trop-2靶點新藥，兩個新獲批藥物與前述獲批藥物不同的地方正是採用了拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，過往獲批藥物大多是微管蛋白受體抑制劑和鈣通道激動劑。
很快每年2~3款ADC藥物獲批會成為常態。據科睿唯安統計，在ADC藥物的研發上，美國以139個的絕對優勢位居全球首位，中國以42個位居第二。當前在3期臨床亟待上市的有4款，處於臨床2期的超過20款，臨床1期的更多。
而放眼國內，幾家公司正藉此衝擊中國醫藥創新第一梯級，但大多數在研ADC藥物針對靶點均是HER2，適應症包括了乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌等。天風證券統計的數據顯示，以HER2為靶點進入臨床階段的ADC產品達到21個，佔比接近75%。
榮昌生物和百奧泰是進度最為靠前的兩家藥企。
其中榮昌生物的RC48產品7個不同適應證都進入到臨床階段，成為國內ADC藥企之最。2020年8月26日，CDE公示榮昌生物提交注射用緯迪西妥單抗（RC48，適應證為HER2過表達胃癌）上市申請，擬納入優先審評審批程序。這是首款提交上市申請的國產ADC，該產品針對HER2過表達局部晚期或轉移性尿路上皮癌適應證還先後被FDA、CDE授予突破性療法。除RC48外，榮昌生物還開發了4種ADC候選藥物，其中RC88處於臨床開發階段，RC108（c-MetADC）已經申報IND，RC118處於準備臨床申報階段。「今後幾年，公司每年都會有進入臨床研究階段的ADC候選藥物。」榮昌生物聯合創始人房健民博士說道。
由於極具潛力的產品布局，榮昌生物備受投資者青睞，11月9日在港交所上市之時便創下了2020年全球生物技術IPO募資最高紀錄，上市至今股價已累計上漲93%。
百奧泰是有望與榮昌生物爭奪首個國產ADC藥物的公司。該公司旗下用於治療HER2陽性晚期乳腺癌的BAT8001已於2018年2月22日進入臨床3期，另有一款Trop2靶點的ADC藥物進入了臨床1期。不過百奧泰並不局限於ADC領域，幾乎覆蓋了主要的治療領域，這使得該公司很少有進度在前三的藥物，資本對其估值也說明了一些問題。截至發稿日，百奧泰仍處於破發狀態，為科創板少數破發的生物醫藥企業之一。
04 CAR-T治療和RNAi即將迸發
2017年，FDA批准了全球首個CAR-T藥物Kymriah，用於治療急性B淋巴細胞白血病（ALL）患者。
相比ADC藥物晚了17年，作為顛覆性的新生代技術治療藥物，細胞療法的定價也是常人難以企及的。據悉Kymriah上市時定價為47.5萬美元，第二款是Kite公司（後被吉利德收購）上市的Yescarta，定價為37.3萬美元。
由於兩款CAR-T藥物的相繼獲批，CAR-T藥物研發變得火熱。根據美國癌症研究所的統計，到2018年2月全球處於臨床試驗階段的CAR-T項目達到404項，其中美國171項，中國也達到152項。
得益於國內企業在CAR-T領域的率先布局，中國企業正躋身全球前列，2020年越來越多的CAR-T企業開始尋求在二級市場亮相。6月南京傳奇在納斯達克上市，首日開盤收漲60.87%，11月藥明巨諾在港交所上市，近日亙喜生物在納斯達克掛牌，成為又一家專注CAR-T的上市Biotech。
2021年CAR-T繼續高調。1月12日，NMPA官網顯示，復星凱特的CAR-T產品阿基侖賽注射液上市申請進入行政審批階段，預計於近日獲批，這意味著國內首款CAR-T療法即將面世。而此前一天亙喜生物的靶向CD19的自體CAR-T療法也獲批進入臨床，用於治療18~70歲復發或難治性CD19+急性B淋巴細胞白血病，這是該公司獲批臨床的第2款療法。
在研管線正蓄勢待發，據統計國內目前共有27個在研藥物及適應證，涉及20多家企業參與。其中，以南京傳奇的BCMA CAR-T產品進度最快，近日該公司公布BCMACAR-T療法治療復發/難治性多發性骨髓瘤1b/2期（29例患者）臨床研究數據。該研究結果顯示了持續較高的總緩解率（ORR），ORR隨著時間延長不斷加深。中位隨訪時間12.4個月時，97%患者獲得緩解，67%患者獲得嚴格的完全緩解（sCR）。不過資本市場並未受此消息影響。截至發稿日該公司市值為37億美元（約合人民幣239億元）。
核酸藥物也在2020年獲得了更多資本的青睞，國內兩家領先的Biotech聖諾製藥和瑞博生物先後金額不菲的投資，其中不乏有高瓴等知名資本參與，目前兩家公司都在尋求上市。
RNAi在1998年被首次發現，美國Alnylam公司花費15年和超過16億美元的研發投資將第一個核酸藥物ONPATTRO推向市場，該藥物在2018年成為有史以來首個被FDA批准的RNA幹擾藥物。此後，該公司上市了另兩款以核酸幹擾為手段的罕見病藥物，分別是Givlaari和Oxlumo。
不過RNAi的發展途徑並非一帆風順。2006年Andrew Fire和Craig Mello因對RNAi的研究而獲得諾貝爾醫學獎，同年默克以11億美元憑藉收購進入RNAi領域，之後羅氏等MNC也將目光投向該領域。然而好景不長，由於技術瓶頸多項臨床失敗，諾華、羅氏、默克紛紛撤退，RNAi走向至暗時刻，僅僅留下Alnylam及少數幾家公司。彼時國內方面，RNAi自主研發商聖諾製藥剛剛落戶蘇州BIOBAY不久，得益於該園區約1500萬元的資金和資源支持，沒有融資的蘇州聖諾「存活」了下來。蘇州瑞博生物也是同期成立並堅持下來的小核酸企業。
經過低谷的兩家企業成為為數不多有進入臨床研究階段的核酸企業，「從全球來看我們可能可以排到第四、五位。」聖諾製藥創始人陸陽曾對E藥經理人表示，聖諾未來的目標是成為亞洲最為領先的RNAi公司。
近日，Alnylam宣布其在研的第四款RNAi療法vutrisiran，在治療遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）澱粉樣變性患者的III期臨床試驗中達到9個月後的主要終點和兩個次要終點。該公司創始人曾在JP摩根大會上稱：未來幾年內Alnylam會成為全球第4大生物醫藥公司。也有分析師將RNAi藥物認定為下一代主流新藥。
05 細胞凋亡和PROTAC蛋白降解被寄厚望
與ADC藥物不同，靶向腫瘤細胞的凋亡途徑被視為一種有效的抗癌策略。自1984年科學家發現細胞凋亡途徑中的一種重要蛋白 Bcl-2 蛋白開始，科學家預測如果能夠抑制 Bcl-2 的表達，也許能實現治療腫瘤的目的。這也使得Bcl-2 抑制劑成為研發的熱門，但是針對細胞凋亡途徑的藥物開發非常複雜，在研發方面困難重重。
目前，除了2016年在美國獲批上市的 Venetoclax 之外，還沒有其它針對 Bcl-2 靶點的藥獲批上市。2010-2019 年共有 5 款Bcl-2 抑制劑進入了臨床研究階段，分別是Oblimersen、Navitoclax（ABT-263）、Venetoclax（ABT-199）、Obatoclax mesylate（GX15-070）、AT-101。
而國內細胞凋亡領域的代表企業亞盛醫藥，在2019年港股上市。亞盛醫藥的在研藥物主要通過修復包括Bcl-2/Bcl-xL、MDM2-p53及IAP等通路在內的關鍵細胞凋亡路徑的正常功能來治療癌症及其他疾病。目前，其在研藥物APG-2575 為首個在中國進入臨床階段的、本土研發的 Bcl-2 選擇性抑制劑。APG-2575 現已獲得美國、中國、澳大利亞、歐洲多項臨床試驗許可，正在全球同步推進多個血液腫瘤適應症的臨床開發。
據了解，亞盛醫藥建立了擁有8個已進入臨床開發階段的1類小分子新藥產品管線，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑，為全球唯一在細胞凋亡路徑關鍵蛋白領域均有臨床開發品種的創新公司。目前亞盛醫藥正在中國、美國及澳大利亞開展40多項I/II期臨床試驗。
在商業化方面，亞盛醫藥正在招兵買馬。2020年12月4日，亞盛醫藥宣布，公司任命在血液腫瘤和實體腫瘤等創新藥商業化方面擁有豐富經驗的祝剛先生為首席商務運營官（CCO），全面負責公司商業化布局，制定商業運營戰略，並著手組建商業化團隊，加速推動公司在研產品的上市。祝剛曾任新基中國區總經理，一手建立新基中國商業化團隊。
同時，亞盛醫藥對於當前全球範圍內小分子研發領域最前沿的PROTAC技術同樣保持高度關注。2020年12月30日，亞盛醫藥正式宣布與密西根大學達成協議，將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益，該臨床候選物已進入IND申報試驗階段。
據了解，靶向蛋白質降解的嵌合體（PROTAC）作為一種通過泛素-蛋白酶體系統（UPS）誘導靶向蛋白降解的全新技術，代表了一種新的治療方式並且成為關注焦點。與傳統的抑制劑相比，在劑量、副作用、耐藥性以及調節「非成藥」靶標方面具有潛在的優勢。
PROTAC技術，被稱為「破解不可成藥靶點神器」，可以攻克傳統藥物難以成藥的靶點，將靶點從「無成藥性」變成「有成藥性」，業界認為該技術將有望重新定義小分子藥。
對於該技術有業內人士曾預言：「PROTAC有可能成為一種主要的新型藥物，或許將超過有史以來最熱門的兩個藥物開發領域——蛋白激酶抑制劑和單克隆抗體！」
PROTAC技術主要發明人Crews教授創立的Arvinas公司，在2020年的股價一度一夜翻倍。2020年12月14日，Arvinas發布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數據。同時，還公布了其產品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數據，Arvinas以暴漲95%收盤，市值達到23.67億美元。
如今在該領域，跨國MNC如GSK、MSD、輝瑞、拜耳等均已有所布局。如羅氏在2020年投入10億美元與Vividion Therapeutics 達成全球獨家許可協議，利用後者的蛋白質組學篩選平臺和專有的小分子資料庫，開發新的蛋白降解療法。
國內企業近來也通過對外合作或自主研發方式布局，如恆瑞醫藥，麗珠集團，科倫藥業，亞盛藥業，萬春醫藥，開拓藥業，多域生物，五元生物等。
註：以上文章部分內容參考天風證券報告
分析師：鄭薇