連線創始人|聖諾製藥陸陽:RNAi藥物再獲7億多融資背後的行業邏輯

《科創板日報》（上海，記者 朱潔琰）訊，「此輪本來只打算融資6000-8000萬美元，但由於很多投資機構都希望進來，我們不得不在超募的同時也婉拒了一些很有影響力的機構。」聖諾製藥創始人、執行長陸陽博士發出上述感慨。

聖諾製藥剛於10月23日宣布獲得1.05億美元（約7.3億元人民幣）的D輪融資。

聖諾製藥成立於2007年，專注於應用核酸幹擾（RNAinterference, RNAi）技術進行新藥研發創製。聖諾總部位於美國馬裡蘭州，成立的第二年在蘇州生物醫藥產業園（Biobay）建立了國內的研發中心，以後於2012年又在廣州國際生物島(Bioisland)建立中試生產基地。

《科創板日報》記者獲悉，自成立以來，聖諾製藥已完成4輪融資，投資方包括旋石資本、華潤正大生命科學基金、沃森生物、仙瞳資本、陽光融匯資本、越秀產業基金等，引入資本超過1.6億美元 （約11億元人民幣）。

小幹擾核酸藥物是什麼？為何能受到資本青睞？行業發展趨勢怎麼樣？又有哪些企業在做？帶著這些問題，《科創板日報》記者來到蘇州生物醫藥產業園BioBAY……

圖|聖諾製藥創始人、執行長陸陽博士

從三次製藥技術革命說起

為著加快推動公司的新藥研發創製、擴大融資力度和準備公司上市，聖諾製藥的高管們都異常忙碌。 上午11點多，陸陽博士剛處理完相關事宜匆匆來到公司，在午餐前的間隙接受了《科創板日報》記者採訪。

有幸的是，記者的採訪得到了公司創始人陸陽博士（PatrickLu）和中國區首席科學家路陽博士(Alan Lu)的共同接待。

談到小幹擾核酸藥物，陸陽決定先從製藥技術領域的三次革命說起，「第一次技術革命就是小分子化藥，100多年以前把水楊酸提取出來，搞清楚了結構後，又實現了實驗室合成和產業化的阿司匹林，現在阿司匹林每年能賣70億片。」

1953年，美國生化學家沃森和英國物理學家克裡克提出了DNA雙螺旋結構模型，拉開了第二次產業革命的序幕。以後幾十年慢慢形成了大分子生物藥的產業化，和位於舊金山的基因泰克（Genentech, 現屬羅氏製藥集團），位於洛杉磯的安進（Amgen）製藥等一大批生物藥製藥巨頭。

第三次製藥技術革命就是在本世紀之交時，最早由美國提出的精準治療，「小幹擾核酸就是精準治療裡的一個重要技術，它和其它小分子化藥，大分子生物藥不一樣的是，需要進入到細胞質中起到基因沉默的作用，可以算是大分子化藥類型。」

路陽插話舉例說，「一個造成疾病基因過量表達的蛋白導致的危害就好像家裡水龍頭漏水外溢導致的危害。而目前常用的小分子化藥和大分子生物藥治療方式，相當於用拖把不斷地把積水地面的漏水擦抹乾淨，並沒有從源頭上止住漏水的危害。而核酸幹擾藥物的治療方式，相當於直接把水龍頭關小和漏水口堵住，具備更為精準有效的特點。」

用科學的語言來講，核酸幹擾（RNAi）藥物與小分子化藥、單克隆抗體等大分子生物藥的作用機理不同，它可以從mRNA層面直接抑制造成疾病的蛋白生成。也正因為如此，核酸幹擾藥物必須要進入細胞內才可以啟動RNAi， 導入系統就成了關鍵。

導入技術取得突破 核酸幹擾成藥獲得資本青睞

導入系統掣肘RNAi藥物發展多年，近年終於取得重大突破。美國Alnylam公司率先突破使用脂質體納米顆粒導入技術，導致第一個核酸幹擾藥物ONPATTRO (patisiran)獲得美國FDA批准上市。

在進一步發展出GalNAc共軛連接技術的基礎上，已經連續有GIVLAARI (givosiran) 獲批，Lumasiran 和Inclisiran 顯示良好臨床治療效果 ，基本上解決了早期RNAi藥物研發中遇到的靶向性差、脫靶效應嚴重和穩定性差等痛點。

據了解，目前已經在有多項臨床研究的RNAi藥物導入技術可分為三大類，除了上述脂質體納米顆粒技術和GalNAc共軛連接技術外，還有一類就是多肽納米導入系統，而聖諾製藥目前研發進展最快的小幹擾核酸藥物STP705採用的正是該技術。STP705已進入治療鱗狀皮膚癌的二期臨床研究，其直接降低TGF-β1和COX-2表達的雙重靶向抑制特性和多肽納米粒增強小幹擾核酸的體內導入的優勢，導致其極為令人振奮的治療效果。

關於導入系統的特點，陸陽向《科創板日報》記者解釋說，「如果我們把基於納米顆粒的核酸藥物導入系統做一個比較的話，那麼基於脂質體技術的納米顆粒（LNP，lipidnanoparticle）更像一個光滑的皮球：其空心部分裝滿了小幹擾核酸分子。而多肽納米顆粒（PNP, Peptide-nanoparticle）導入技術更像是一個毛線團：多肽和小幹擾核酸分子糾纏環繞在一起。」

因此，這兩類納米顆粒導入系統在進入細胞的靶向性和效率上有所差別，而後者具備更多優勢。如果同GalNAc偶聯技術進行比較，PNP導入系統還相對在早期，只有STP705二期臨床的成功例證。但就其應用於腫瘤治療和纖維化疾病治療的嘗試，可見這一導入系統對核酸幹擾藥物的應用前景具備巨大潛力。

早期已經在核酸幹擾技術領域投入和撤出的跨國藥企又開始重新捕獲該領域中已在成藥晚期的成熟產品：如諾華藥業於2019年11月以總價約97億美元現金收購The Medicines Company，獲得後者的重磅產品：一個以PCSK9為靶點的核酸幹擾創新藥（Inclisiran）。該長效PCSK9抑制劑可用於調節低密度脂蛋白膽固醇的代謝，直接涉及心血管治療領域的巨大市場需求。其每年注射兩針的給藥安排遠遠優於其他公司正在銷售的需要每個月注射一次的PCSK9蛋白和抗體抑制劑。

陸陽認為，諾華併購TMC是一個裡程碑事件，表明RNAi不但可以用來開發如Alnylam專注的罕見病藥物，而且可以成為具有巨大的市場需求的調節血脂的藥物。「這個降血脂的藥就是有巨大市場需求的藥物。」

伴隨著國際上核酸幹擾藥物領域在導入技術領域的突破和以及多個新產品的獲批，針對這一領域新藥的研發創製在中國已經引起了投資界的普遍關注，甚至可以說是掀起了一股投資熱潮。自2019年起，中國從事RNAi藥物研發創的兩家頭部企業，聖諾製藥和瑞博生物相繼獲得數億元人民幣級的大額投資。

談及自家進展最快的STP705，陸陽博士表示：該藥物目前已在美國開展治療非黑色素瘤皮膚癌的臨床二期試驗，預計會在2022年申報NDA。「這個藥不止一個適應症，可廣泛應用於抗腫瘤和治療纖維化的應用。僅拿非黑色素瘤皮膚癌來說，美國每年新增大約100萬病例，而且沒有FDA批准的專項用藥。

目前主要的治療方法為手術切除或者雷射灼燒治療，導致治療過程和治療效果都不甚滿意，況且治療後會留下傷疤。剛剛完成的臨床2a期結果顯示，STP705藥物治療後不但可以觀察到在病灶中腫瘤細胞完全消除，而且沒有發現由於用藥引起的皮膚不良反應。進一步的組織學分析治療組中可發現顯著的靶點敲低和大量的CD4+和CD8+T細胞在腫瘤組織中的浸潤，同時可見到與腫瘤生長相關的一些下遊靶點也被下調。所有這些與作用機理相關的結果更好地揭示了STP705通過增強腫瘤免疫而達到的抗腫瘤作用機理。

路陽博士補充道，「如果我們可以為上述病例的一半提供治療，每個療程需要是1500美元，這個市場將是巨大的。根據WHO的一份2019年的報告，我們發現雖然在亞洲總體發病率只佔全球的7.8%，但死於非黑皮膚癌的患者佔全球同類病人死亡人數的42%, 這實實在在地反映出在亞洲包括在中國針對非黑皮膚癌的診斷和治療上的嚴重缺失，以及巨大的市場急需。「

前景廣闊，還有局限和差距

陸陽博士表示，我們在成功的2期臨床試驗的基礎上，將充分利用STP705的優勢和特點，開拓其在肝癌、頭頸部癌和膀胱癌的臨床試驗。基於STP707（全身給藥的TGF-b1和COX2小幹擾核酸）臨床前的有效性和安全性試驗結果，我們還將推動該藥物通過靜脈給藥的一籃子臨床試驗，用於治療胰腺癌和各類肝癌。

「同時我們也正在擴展我們給藥技術平臺及其應用，包括我們自主創新的小肽半乳糖胺偶聯（PDoV-GalNAc）技術、小核酸化藥偶聯（siRNA-chemo-conjugate） 技術等」。陸陽也承認，整個RNAi藥物應用領域還存在著很大局限。僅有的以肝實質細胞靶向為主導的GalNAc偶聯技術和脂質體納米顆粒技術是不夠的，聖諾製藥獨家的多肽納米（PNP）導入技術將為腫瘤治療、纖維化治療和抗病毒治療的核酸幹擾藥物提供一個行之有效平臺。現在僅有的三種導入系統也很有可能被未來更多的給藥體系所豐富。」

路陽還指出，目前國內和美國在核酸幹擾藥物創製領域相比還有差距，「美國這個領域的上市公司差不多就有10家，旗艦企業Alnylam的市值已超過150億美元，但國內目前還沒有專門做核酸幹擾製藥的上市公司。」

與此同時，陸陽博士向《科創板日報》記者透露，聖諾製藥有可能成為國內首家在香港上市的專門從事RNAi藥物的創新企業。目前聖諾製藥已經啟動數額在8000萬美元左右pre-IPO融資，預計將在2021年第一季度完成，為公司在2021年年中前往香港上市提供堅實基礎。