下一個「千億級」市場，「小核酸藥物」產業有望迎來爆發？

導讀

目前，Leqvio（inclisiran）正在接受美歐監管機構的審查，歐盟委員會（EC）預計將在2020年12月做出最終審查決定。

inclisiran一旦通過審批，將成為第一個也是唯一一個針對高膽固醇血症或混合型血脂異常患者的小幹擾RNA（siRNA）藥物，小核酸藥物也將會打入潛力巨大的慢性病市場。

全球小核酸藥物通過審批的僅有12種，均來自國外企業，國內市場暫無獲批藥物，也就是說目前國內的小核酸藥企業都處於發展初期階段。

自2016年小核酸藥物相關技術壁壘的突破，行業發展的壁壘被逐漸清掃，資本熱潮湧入小核酸藥物行業，呈快速發展勢態。高禾投資研究中心預計預測場有望在2020年至2024年間以22％的複合年增長率增長，有望在2024年達到35.73億美元。

下面讓我們來了解一下小核酸藥物。

下一個「千億級」市場,「小核酸藥物」產業有望迎來爆發？

一、小核酸藥物市場研究綜述

（一）小核酸藥物定義及分類

1.定義

小核酸藥物又稱RNAi（RNA interference）技術藥物。所謂RNAi，是指長鏈雙RNA（dsRNA）被剪切為siRNA後，與蛋白質結合形成siRNA誘導幹擾複合體（RISC），RISC再與互補的mRNA結合，使靶基因mRNA降解，最終沉默特定基因表達。

狹義的小核酸是指介導RNAi的短雙鏈RNA片段（siRNA），廣義的小核酸範圍則涵蓋了siRNA、miRNA和反義核酸等。

圖1：中心法則

資料來源：高禾投資研究中心

圖2：RNAi原理路徑

資料來源：高禾投資研究中心

表1：單抗藥物和 RNAi 藥物對比

2.分類

小核酸藥物目前主要分為反義寡核酸藥物（ASO）、RNA幹擾藥物（siRNA，miRNA），但是miRNA目前尚無獲批藥物。

（二）小核酸藥物發展歷程

1.行業萌芽期（1983年-2004年）

萌芽期階段RNAi機制被發現並闡明。1983年，Mizuno和Kleckner在大腸桿菌的產腸桿菌素ColE1質粒中發現反義RNA。1998年安德魯法爾和克雷格梅洛在線蟲中首次揭示了RNAi現象。2002年，用於HIV研究的RNAi藥物被Science雜誌評為2002年十大科學進展之首。2006年，安德魯法爾和克雷格梅洛因發現RNAi機制獲得了諾貝爾生理學獎。

2.行業起步期（2005年-2016年）

行業起步階段，資本催生了眾多公司，但是副作用成為行業發展瓶頸。2005-2009年RNAi領域吸引了數十億美元的資金投入，催生了眾多小型生物技術公司。2006年默沙東以11億美金收購專門開發RNAi藥物的Sirna公司；2007年，羅氏與Alnylam製藥公司籤訂了一項價值高達10億美元的協議，獲得該公司RNAi技術。但RNAi藥物治療的效果遠不及預期，系統給藥效果差和脫靶造成的嚴重副作用成為最大障礙，藥物嚴重的副反應始終無法克服，研發陷入了困境，各大藥企紛紛失敗離場。第一輪資本的進入雖然沒有取得預期的回報，但卻在一定程度上推動了行業的發展，使得Alnylam、Quark和Arrowhead等公司成長起來。

3.行業發展期（2016年至今）

全球首個siRNA藥物獲批，標誌RNAi藥物領域重大突破。從2016年底開始，百健/Ionis治療脊髓性肌萎縮症（SMA）的反義寡核苷酸Nusinersen被FDA批准上市，2017年即取得8.82億美元銷售，業內普遍給出銷售峰值達20億美元的預估。2017年，Patisiran臨床三期結果超出預期，標誌核酸幹擾藥物的重大突破，行業重拾信心。2018年，Ionis和Alnylam的治療由hATTR引起的多發性神經病的兩款孤兒藥陸續獲批，其中Patisiran成為全球第一個獲批的siRNA類的小核酸藥物，對整個領域有巨大的振奮作用。與此同時，資本紛紛回歸RNAi領域，掀起了第二次的投資熱潮。

（三）小核酸藥物市場規模

目前，已經小核酸藥物已有多款藥物獲批，並且在商業上取得了一定的成功。成功的代表藥物是ASO藥物Nusinersen，用於治療脊髓性肌萎縮症（SMA），截至2019年底，其累計銷售額為47億美元；與此同時，批准的兩種siRNA藥物Patisiran和Givosiran也都取得了極好的銷售額，Patisiran在2019年上市的第一年銷售額已超過1.5億美元。從獲批情況上來看，自1998年小核酸類第一個藥物批准上市以來，小核酸行業已經歷了20年的時間，迄今為止一共有12個小核酸藥物上市。

表3：1998年至今已上市的小核酸藥物

根據技術調研公司Technavio與高禾投資研究中心的測算結果，2019年全球小核酸藥物的市場規模為13.29億美元，預計2020年-2024年年複合增長率達到22%，從2020年的16.13億美元增長到2024年的35.73億美元。

資料來源：高禾投資研究中心

（四）小核酸藥物產業鏈分析

圖4：產業鏈分析

資料來源：高禾投資研究中心

1. 上遊分析

上遊主要包括兩大環節，分別是RNA實驗試劑與醫學儀器。其中，實驗試劑是RNAi技術的基礎原材料，主要試劑包括siRNA轉染試劑、定製siRNA等。而RNAi技術專利是RNAi藥物研發和技術服務企業的核心資產。中國RNAi行業專利花費主要集中在基礎核心專利獲取上，如核酸酶和載體改造專利等。在醫學儀器方面，RNAi技術中應用的設備與儀器包括生物感染器、細胞分離機、細胞培養箱等，主要供貨商包括通用電氣、貝克曼、賽默飛等國際品牌。

2. 中遊分析

中遊就是小核酸藥物的藥企。中國小核酸藥物行業仍處於技術積累期，小核酸藥物產業鏈發展尚未完善，中遊企業發展模式較為單一，以研發RNA藥物為主要任務。其中，吉瑪基因是中國最大siRNA產品生產商，業務覆蓋產業鏈上遊的RNAi產品、中遊RNA療法相關藥物研發。海外小核酸藥物行業發展較為成熟，中遊參與企業的商業模式更多元，除了RNAi技術研發龍頭企業Ionis和Alnylam外，製藥巨頭羅氏、阿斯利康等，也紛紛通過交易、收購等方式，布局RNA藥物療法市場。

3. 下遊分析

下遊市場主要針對的是醫院與患者。小核酸藥物針對的患者適應症豐富，主要包括杜氏肌營養不良、癌症、囊性纖維化等各類疾病。其中杜氏營養不良症是罕見病，發病率為0.65‰-1‰；癌症領域，發病率最高的是肺癌（18.4%），之後依次是結腸直腸癌（9.2%）、胃癌（8.2%）、肝癌（8.2%）、乳腺癌（6.6%）；囊性纖維化具有地域性與種族性，多見於白人，國內極為罕見。

由於國內暫沒有獲批藥物，參考海外已上市的RNA療法相關藥物，杜氏肌營養不良症的治療發展相對成熟，已有兩款上市藥物。而在研RNA藥物數據中，杜氏肌營養不良症仍是RNA療法企業的重要疾病領域布局。隨著技術的研發突破，國內企業將更加重視其他適應症領域的布局。

二、小核酸藥物驅動因素分析

（一）適應症覆蓋多個治療領域，應用前景豐富

RNAi技術可覆蓋多個疾病治療領域，包括病毒感染、癌症治療、炎症治療、眼部疾病和呼吸道疾病等。RNAi在多個疾病治療領域的研究不斷發展突破，發展潛力巨大，推動更多研發機構、製藥巨頭、資本關注並進駐RNAi行業。目前，從治療領域來看，小核酸藥物研發的重點治療領域包括杜氏肌營養不良、腫瘤、囊性纖維化等各類疾病。由於小核酸藥物兼具基因修飾和傳統藥物的雙重特點，故未來將在多個領域有所覆蓋，預計在基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領域中將有突出表現。

資料來源：高禾投資研究中心

（二）臨床研發周期短+候選靶點豐富+高特異性

小核酸藥物從轉錄後水平進行治療，相比其他蛋白水平發揮作用的藥物具有多種明顯優勢，主要包括以下三點：

（1）臨床研發周期短：小核酸藥物通過測定基因序列、鎖定疾病基因，針對性設計使其沉默，避免了研發過程的盲目性、大大節省了研發時間。

（2）候選靶點豐富：小核酸藥物從轉錄後水平治療，候選靶點豐富，特別針對一些蛋白靶點難以成藥的基因，小核酸藥物有望突破上千種尚無藥物的遺傳性疾病。

（3）高特異性：小核酸藥物通過鹼基互補的方式結合而發揮作用，具有高度的特異性。

（三）資本市場持續支持小核酸藥物企業，為研發蓄能

2016年起，隨著RNAi核心技術突破以及新產品的獲批，RNAi行業迎來新一輪投資合作熱潮。國內企業中以聖諾製藥、蘇州瑞博為代表的龍頭企業獲得多筆融資。例如：2016年，聖諾製藥獲得1000萬美元B輪融資；2017年蘇州瑞博完成2.7億人民幣B輪融資，並在2019年12月完成2億元C輪融資，2020年4月3日瑞博獲得4.7億元人民幣的C2輪融資支持；2020年8月11日，白橡樹海昶生物成功獲得科創助力板企業授牌。另外，科創板和港交所新政為未盈利創新藥企融資打開方便之門，充足資金是支持創新研發的基礎，創新藥企充分利用當前有利融資便利，驅動小核酸藥物的發展。

三、小核酸藥物制約因素分析

（一）國產企業處於發展初期階段，國內尚無獲批藥物上市

雖然RNAi技術應用分布廣泛，中國市場尚未有RNAi藥物獲批上市。國內企業中小核酸藥物的領先企業包括白橡樹海昶生物、蘇州瑞博、中美瑞康、聖諾製藥。其中，白橡樹海昶生物已有1個品種進入美國臨床試驗II期階段，並有多個品種進行FDA的IND申報階段；蘇州瑞博已有3個品種進入臨床試驗階段，其中2個產品進入全球臨床開發階段，另有多個品種即將申報IND；中美瑞康是一個處於臨床前期的初創型新藥研發企業；聖諾製藥目前最領先的STP705藥也只是處於臨床Ⅱ期。

國內小核酸藥物處於發展初期階段，未來研發不確定性較大。中國RNAi藥物企業以發展RNAi技術服務和相關產品為主要業務。因此，在中國第一個獲得批准上市的RNAi藥物出現之前，中國各個藥企以及投資機構可能保持謹慎的態度。

（二）小核酸藥物價格高昂，銷量受經濟水平限制

中國市場暫無獲批藥物，但是美國市場小核酸藥物價位高昂。2020年11月23日，美國FDA批准了Alnylam公司罕見疾病藥物Oxlumo的上市，在11月19日，歐盟委員會（EC）已批准了該藥的上市，這也成為該公司第三次推出RNA幹擾（RNAi）類藥物。Alnylam準備將該藥的平均價格定為每名患者每年49.3萬美元，並且預計每名患者的淨價格將在每年38萬美元左右。2019年11月20日，FDA批准Alnylam公司Givlaari（givosiran）上市用於治療患有急性肝卟啉症（AHP）的成年患者。Givlaari定價為每年57.5萬美元，打折後44.2萬美元，和第一個上市的Onpattro一樣，Givlaari將根據患者受益程度調整價格。

（三）靶向性差+脫靶效應+穩定性差，是制約國內企業研發的三大痛點

目前，國內小核酸研發企業仍然面臨三大技術痛點，但是國外企業的在技術方面已實現較好地突破。三大痛點主要包括以下三點：

（1）靶向性差：siRNA是帶負電荷的生物活性大分子，不具備對組織或細胞的靶向能力，穿透細胞膜的能力極差。

（2）脫靶效應嚴重。siRNA的正義鏈能介導同源基因的表達沉默，引起由正義鏈介導的脫靶效應。另外，理論上，小核酸只有在反義鏈和目標信使RNA完全配對才會起到治療作用。然而，序列上小部分的不匹配也可能導致其它的基因沉默，造成脫靶效應，產生毒副作用。

（3）穩定性差：RNA 在人體循環系統中容易被血液核酸酶降解，穩定性較差。

四、小核酸藥物政策因素分析

中國政府出臺多項政策鼓勵前沿創新生物醫藥發展，RNAi藥物列入重點發展領域。2008年，清華科技園、崑山工業技術研究院、崑山高新區合作建設中國崑山小核酸產業基地，該基地以小核酸所為龍頭，聚集了一批圍繞RNAi製藥產業鏈的企業，蘇州瑞博等多家生物醫藥企業和科研項目入駐，形成了以崑山地區為核心的中國小核酸產業創新板塊。

表4：小核酸藥物相關政策

五、小核酸藥物發展趨勢分析

（一）不斷發展改進藥物遞送技術，突破靶點局限障礙

肝臟是RNAi藥物發展的最大的靶點局限障礙。就目前研究進展來看，小核酸藥物的應用主要集中肝臟發生的疾病。雖然臨場試驗中已有通過局部注射，在眼睛和中樞神經等其他組織獲得成功案例，但GalNac也存在著諸多不足。唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的配體在賦予GalNac高肝靶向性的同時，也限制了其應用的領域，並且在肝癌中GalNAc往往並非最佳選擇。完善藥物遞送技術，保證藥物成分的穩定性，並不斷推進技術在藥物研發的應用，是RNAi行業發展的主要趨勢。2019年獲批上市的GivosiRNA屬於第二代GalNAC技術，第三代GalNAC技術即將進入臨床。

（二）小核酸藥物即將打入慢性病市場，空間潛力巨大

Leqvio（inclisiran）如果順利獲批，inclisiran將成為第一個也是唯一一個針對高膽固醇血症或混合型血脂異常患者的小幹擾RNA（siRNA）藥物。目前，inclisiran正在接受美歐監管機構的審查。2020年10月，歐洲藥品管理局（EMA）發布了一份積極審查意見，建議批准inclisiran，作為飲食控制的一種輔助手段，用於治療原發性高膽固醇血症或混合型血脂異常成人患者。歐盟委員會（EC）預計將在2020年12月做出最終審查決定。目前，inclisiran也正在接受美國FDA的審查。此外，且由於慢病用藥對於長期安全性的要求更高，小核酸藥物的安全性也將又一次得到驗證。

（三）平臺效應明顯，具有技術優勢的平臺性公司優先跑出

小核酸藥物有明顯的平臺化傾向。不管是小分子化藥，還是大分子單抗，它們結合靶點蛋白的分子都基於三維空間上構想的契合，導致藥物的篩選過程高度非標準化；但RNA藥物序列的篩選，是基本不涉及三維結構，而是在更為簡單的DNA或RNA序列上進行；原則上，給定任何一條靶序列，都可以立即給出對應的小核酸序列，因此小核酸藥物更具有可複製性，並且由於核酸藥物無論是化學修飾還是遞送系統都具有平臺性，在這兩方面有技術優勢的公司也更容易產生平臺效應。因此，相比小分子藥物和單抗藥物，小核酸藥物領域更容易使得有技術優勢的平臺性公司跑出來，真正有核心技術組合的企業值得關注。

六、小核酸藥物市場競爭格局

對於ASO藥物，目前ASO藥物全球研發尚處行業發展期，由於行業進入門檻較高，全球實驗室階段後的項目不足300個，其治療領域主要集中於腫瘤、神經與肌肉疾病。就行業集中度而言，頭部公司Ionis、Sarepta、WAVElife等公司均有較長時間的積澱，行業集中度相對較高。

圖6：ASO主要企業在研藥物數量

資料來源：Cortellis，高禾投資研究中心

對於siRNA藥物，與ASO類似，目前siRNA藥物全球研發尚處行業發展期，全球實驗室階段後的項目大約300個，其治療領域主要集中於腫瘤、神經與眼科。就行業集中度而言，頭部公司Alnylam、Dicerna、Arrowhead等公司均有較長時間的積澱，行業集中度相對較高。

圖7：siRNA主要企業在研藥物數量

資料來源：Cortellis，高禾投資研究中心

七、市場內主要玩家

1.Alnylam（中文名：阿里拉姆製藥，NASDAQ:ALNY）

（1）公司概況

阿里拉姆製藥是一家研發基於RNA或RNAi幹涉為新型治療手段的生物製藥公司，專注於新穎的RNAi療法對基因定義的疾病治療中的開發和商業化。其在臨床或臨床前開發的核心是：ALN-TTR的轉甲狀腺素介導的澱粉樣變性(ATTR)的治療;ALN-APC血友病的治療；ALN-PCS嚴重高膽固醇血症的治療;ALN-HPN用於治療難治性貧血，及ALN-TMP用於治療血紅蛋白病，包括β-地中海貧血和鐮狀細胞性貧血。通過已經建立RNAi的智慧財產權以及專業技術，公司正在開發一套生物化學方法以建立一個系統，通過該系統可以研發改進RNAi對於各種疾病的治療方案。2014年3月，該公司收購了默克公司的全資子公司Sirna治療公司。公司於2004年5月28日上市，截止2020年12月9日總市值達149億美元。

圖8：阿里拉姆製藥公司官網

資料來源：公司官網，高禾投資研究中心

（2）主要產品

全球審批通過的僅有的三款siRNA藥物均出自阿里拉姆製藥公司。2018年，第一款Onpattro（Patisiran) 用於治療由 hATTR（遺傳性轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性）引起的多發性神經疾病；2019年，全球第二款siRNA藥物Givlaari（Givosiran），用於治療成人急性肝卟啉症（AHP）罕見病；2020年審批上市全球第三款siRNA藥物，用於治療原發性高草酸尿症1型（PH1）用於治療原發性高草酸尿症1型（PH1）。

（3）業績情況

根據阿里拉姆製藥2017-2019年報，2017、2018、2019年營業收入分別為8991.2萬美元、7490.8萬美元、2.20億美元，同比增長分別為90.66%、-16.69%、193.36%；淨利潤分別為-4.91億美元、-7.61億美元、-8.86億美元。2020年前三季度營收3.29美元，增長率122.39%；淨利潤-6.15億美元，增長率-0.79%；其中，第三季度營收1.26億美元，淨利潤-2.53億美元。

2.海昶生物（未上市）

（1）公司概況

浙江海昶生物醫藥技術有限公司是一家由海外博士團隊創建的致力於創新製劑研發的高新技術企業，成立於2013年10月。公司坐落於全國四個未來科技城之一，浙江省十二五期間重點打造的杭州城西科創產業集聚區的創新基地–杭州未來科技城海創園。與阿里巴巴、浙江大學為鄰，區位優越、環境優美、資源豐富、人才集聚、空間廣闊。

公司擁有「用於上載腫瘤藥物的脂質體載體及其製備方法和應用」、「高分子聚合物構建的新型基因載體及製備方法」等7個授權發明專利和創新藥物Rx-0301核酸類產品及改良新藥硼替佐米脂質體的專利的許可轉讓發明專利；具備一支脂質體藥物研發、工藝放大、藥品生產、GMP車間管理、申報註冊等經豐富經驗的核心團隊；建有基於基因傳遞技術、脂質體技術、微球技術的三大藥品開發平臺。公司專注於從事基因傳遞、靶向抗腫瘤藥物、脂質體納米製劑、高端緩控釋藥物劑型等技術產品的開發。2020年8月11日，白橡樹海昶生物成功獲得科創助力板企業授牌。

圖9：海昶生物公司官網

資料來源：公司官網，高禾投資研究中心

（2）主要產品

目前該公司已有1個品種進入美國臨床試驗II期階段，並有多個品種進行FDA的IND申報階段。自成立以來，該公司通過具有自主智慧財產權的QTsomes納米級基因傳遞平臺，專注在腫瘤領域建立了一條豐富的小核酸藥物產品管線，作用於AKT-1，HIF-1a，miR21等靶點，主要針對於原發性肝癌（HCC），原發性腎癌（RCC），小細胞肺癌(SCLC),及非小細胞肺癌（NSCLC）等適應症進行了多個品種的開發。

3.蘇州瑞博（未上市）

（1）公司概況

蘇州瑞博生物技術有限公司（簡稱「瑞博」）是致力於開發RNA幹擾技術的創新型藥物研發企業，是中國小核酸技術和小核酸製藥的主要開拓者。公司自成立以來，圍繞小核酸藥物開發的特點在小核酸靶點序列設計、候選藥物篩選和評價、遞藥載體、藥效藥理評價、安全性評價、臨床研究等多方面建立起完善的小核酸創新藥物研究體系。圍繞中國人群的重大醫藥需求開展了小核酸抗B肝、抗高脂、抗肝癌、抗視神經損傷等多個候選藥物的研究；同時瑞博擁有從小核酸原料藥、製劑生產以及CMC研究的設施和平臺，為瑞博小核酸藥物品種開發提供有力保障。瑞博擁有強大的創新技術力量，圍繞小核酸技術和藥物品種已申請國內外發明專利60多項，其中28項已獲授權。2017年蘇州瑞博完成2.7億人民幣B輪融資，並在2019年12月完成2億元C輪融資，2020年4月3日瑞博獲得4.7億元人民幣的C2輪融資支持。

圖10：蘇州瑞博公司官網

資料來源：公司官網，高禾投資研究中心

（2）主要產品

該公司已有3個品種進入臨床試驗階段，其中2個產品進入全球臨床開發階段，另有多個品種即將申報IND。2012年，瑞博生物就與夸克製藥合作建立了合資公司RiboQuark（崑山瑞博夸克醫藥科技有限公司），並於2014年1月在中國提交了siRNA藥物QPI-1007的臨床試驗申請，這是一項治療非動脈炎性前部缺血性視神經病變的國際多中心2/3期關鍵性臨床試驗，於2015年獲批，已在中國首都醫科大學附屬北京同仁醫院由王寧利教授的團隊完成首例受試者給藥。該研究是在中國進行的首個siRNA藥物的臨床試驗。2013年，瑞博與美國Life Technologies Corporation（LTC）就新一代小核酸遞送技術達成專利轉讓協議，瑞博獲得該技術在中國的研發和生產的獨佔許可權利。此外，瑞博生物通過與全球核酸製藥領先企業美國Ionis Pharmaceutical的合作，獲得了後者三個用於治療代謝疾病和癌症的反義核酸藥物品種。

4.中美瑞康（未上市）

（1）公司概況

中美瑞康是一家初創型新藥研發企業，致力於研發以「RNA激活」技術為核心的創新型藥與疾病治療方法。RNA激活（RNAa）技術是目前唯一能夠實現內源性基因激活並已進入臨床驗證的顛覆性技術,它通過重新開啟內源性基因的表達、恢復蛋白質的天然功能來治療疾病，有望填補現有靶向治療藥物只能抑制靶基因靶蛋白表達的巨大空白。中美瑞康由RNA激活領域的開拓者於2016年在中國江蘇創立，公司正在開發針對多個疾病領域的候選藥物，以解決高度未滿足的臨床需求。中美瑞康已經獲得了5000萬元的風險投資。

圖11：中美瑞康公司官網

資料來源：公司官網，高禾投資研究中心

（2）主要產品

中美瑞康是一個處於臨床前期的初創型新藥研發企業。基於新一代RNA激活技術，公司致力為市場引入國際首創（first-in-class）醫藥品種，我們針對的重點疾病領域為腫瘤疾病與致殘性遺傳病。中美瑞康正在開發豐富的候選藥物管線，並積極將我們的先導化合物推進IND-enabling開發階段。利用公司內部的結構與化學修飾技術，提高候選藥物的藥理學特性，同時最大化靶基因激活效率。

圖12：中美瑞康研發管線

資料來源：公司官網，高禾投資研究中心

參考資料：

[1]張文錄.小核酸藥物：引領未來，機遇已現.財通證券

[2]張文錄.小核酸行業報告：自古雄才多磨難，小核酸迎新紀元.財通證券

[3]趙巧敏.醫藥行業：小核酸藥物專題報告「沉默」是金，RNAi藥物黎明破曉正當時.廣證恒生諮詢

以上，就是今天上市公司研究文章的主體內容，以投資思考來探討投資之道。上述內容不構成買賣建議