文 | 西北、王不留行
從「無人問津」到「門庭若市」，歷經20年的發展，mRNA技術逐漸揭開神秘的面紗，mRNA藥物成為生物製藥領域的新晉寵兒，也成為了各大製藥公司積極布局的重要賽道。
本文將對國內外mRNA藥物公司、交易和技術及專利情況進行盤點。
國際mRNA藥物公司
（1）CureVac
CureVac AG成立於2000年，是第一家成功將mRNA應用到醫療領域的公司。CureVac採用的多功能RNA技術包括RNActive®、RNAntigen®、RNArt®、RNAdjuvant®和RNAntibody®。
CureVac是「mRNA三巨頭」（「mRNA三巨頭」指Moderna，BioNTech和CureVac）中成立最早但仍未上市的公司，據2020年6月的外媒消息，CureVac計劃赴美IPO；7月21日，CureVac宣布完成6.4億美元的融資。此前，CureVac已與BI、禮來、賽諾菲等公司達成合作。
2011年，CureVac與賽諾菲巴斯德建立廣泛合作關係，2014年，雙方決定在mRNA疫苗領域進一步強化合作夥伴關係，賽諾菲將開發一種基於CureVac的RNActive技術的疫苗。
2013年，CureVac與強生旗下的楊森製藥達成合作關係，共同開發mRNA流感疫苗。
2014年，CureVac與勃林格殷格翰（BI）達成合作，BI將對CureVac的治療性mRNA肺癌疫苗展開臨床試驗。
2017年10月，CureVac與禮來達成戰略合作，重點開發和商業化CureVac的5種腫瘤疫苗產品；同年11月，CureVac與CRISPR合作開發Cas9 mRNA用於體內基因編輯。
2018年，CureVac與Arcturus建立戰略夥伴關係，共同發現、開發和商業化新型mRNA療法。
2019年，CureVac與Genmab達成研究合作和許可協議，該合作將CureVac的mRNA技術和專有技術與Genmab專有的抗體技術和專業知識相結合，專注於mRNA抗體產品研發。
2020年7月，CureVac與GSK達成8.5億歐元mRNA技術戰略合作，雙方將合作開展傳染病mRNA疫苗和單克隆抗體研究。
此外，CureVac曾通過與Acuitas合作獲得Acuitas的LNP 技術。
CureVac含共10條mRNA的研發管線，主導項目是利用RNActive®技術免疫治療前列腺癌和非小細胞肺癌，傳染病mRNA預防疫苗也正在大力研發。其中黑色素瘤等適應症的腫瘤疫苗 CV8102、非小細胞肺癌適應症的腫瘤疫苗CV9202、狂犬病預防性疫苗CV7202及mRNA新冠疫苗均已進入臨床Ⅰ期。
圖1 CureVac產品管線，來自：CureVac官方網站，https://www.curevac.com/our-pipeline#
（2）BioNTech
BioNTech AG成立於2008年，致力於開發更精確、更個性化的免疫療法。基於其獨有的mRNA創新技術，BioNTech構建腫瘤免疫，預防性疫苗和蛋白替代三個技術平臺，還致力於CAR-T和TCR-T與mRNA的結合應用、基於蛋白質治療平臺所開發的雙特異性抗體和納米技術以及新型檢查點免疫調節劑、小分子藥物和伴隨診斷相關產品等。
作為「mRNA三巨頭」之一，BioNTech的發展較為快速，於2019年在納斯達克上市，與很多生物製藥巨頭和生物技術公司達成戰略合作關係，包括輝瑞、賽諾菲、禮來、基因泰克等。
2015年5月11日，BioNTech與禮來達成合作協議，共同開發新型TCR等腫瘤免疫療法，協議總金額高達3億6千餘萬美金；5月19日，BioNTech宣布將與丹麥的Genmab公司共同研究與開發癌症免疫療法，合作資金高達1500萬美元；同年11月，BioNTech與賽諾菲籤下協議，基於BioNTech公司mRNA研發平臺發現和開發數項mRNA腫瘤免疫療法，最高價值15億美金；2019年，BioNTech宣布將延長與賽諾菲關於2015年11月的研究合作，賽諾菲對BioNTech投資8000萬歐元，共同開發基於mRNA技術治療實體瘤的腫瘤免疫候選藥物，並將之推向臨床最終實現商業化。
2016年，BioNTech與拜耳達成合作，開發針對動物健康的新一代mRNA疫苗和藥物；同年9月，BioNTech與羅氏旗下的Genentech達成合作，共同開發特異性新表位的個體化mRNA腫瘤疫苗。
2018年7月，BioNTech與Genevant宣布將合作開發5種mRNA治療方案，用於治療醫療需求很高的罕見病，且達成了一系列獨家許可，將Genevant的遞送技術應用於BioNTech的5個腫瘤學項目；同年10月，BioNTech與輝瑞達成了戰略合作，開發基於mRNA的流感疫苗。
2020年，BioNTech與輝瑞、復星醫藥達成合作，共同開發mRNA新冠疫苗，目前，該疫苗分別在德國、美國處於 I 期臨床試驗中，復星醫藥獲BioNTech授權的新冠mRNA疫苗在國內獲批臨床。
BioNTech的臨床管線以腫瘤產品為重心，其中與Genentech聯合開發的個性化mRNA腫瘤疫苗iNeST（BNT122）進展最快，黑色素瘤適應症進入Ⅱ期臨床階段，多發性骨髓瘤適應症進入I期臨床階段。
現BioNTech共開展1項臨床Ⅱ期研究、11項臨床I期研究。
圖2 BioNTech產品管線，來自：BioNTech官方網站，https://biontech.de/science/pipeline
（3）Moderna
Moderna Therapeutics成立於2010年，致力於研發mRNA療法，是「mRNA三巨頭」中成立最晚的一個，但在估值上卻遠超另外兩家公司。Moderna於2018年納斯達克上市，創造了有史以來最大生物技術IPO的記錄，估值約76億美元。
Moderna的合作對象大多是藥企巨頭，2013年，Moderna與阿斯利康達成合作關係，阿斯利康將獲得Moderna在腫瘤和心血管上布局靶標的優先選擇權。
2015年，Moderna與默沙東就傳染病mRNA疫苗達成合作關係，默沙東將獲得Moderna的5種候選產品的商業化權力；2016年，Moderna與默沙東再次達成合作，基於mRNA的個性化疫苗技術為癌症提供新思路；2018年，Moderna與默沙東共同開發針對KRAS的mRNA疫苗mRNA-5671。
2016年，Moderna與Vertex籤訂總額超3億美元的研發授權協議，Moderna將用個體化mRNA療法治療囊性纖維化。
Moderna有23條mRNA藥物產品管線，包括 9個預防性疫苗、4個系統分泌&細胞表面療法、2個癌症疫苗、3個瘤內注射產品、1個局部再生療法及4個系統細胞內療法。目前共有15個項目進入臨床開發階段，其中屬mRNA-1647、mRNA-4157和AZD8601進展最快，分別針對巨細胞病毒（CMV）感染、腫瘤和心衰及心臟病發作，均已進入II期臨床階段。
圖3 Moderna產品管線，來自：Moderna官方網站，https://www.modernatx.com/pipeline
（4）eTheRNA
eTheRNA Immunotherapies成立於2013年，是一家比利時的生物技術公司，由布魯塞爾自由大學著名免疫學家Kris Thielemans教授聯同其他合作夥伴創立，依託其專有的mRNA TriMix平臺開發免疫療法以治療癌症和傳染病。eTheRNA的TriMix技術包括三個mRNA片段，分別表達caTLR4、CD40L和CD70。目前其針對黑色素瘤的產品管線已經進行到Ⅱ期臨床階段，針對乳腺癌的產品也已經進入Ⅰ期臨床。
eTheRNA於2016年獲得2400萬歐元的A輪融資，於2020年獲得3400萬歐元B輪融資。
2020年6月，eTheRNA與遠大集團建立戰略合作關係，遠大集團將在投資協議約定的相關條件滿足後對eTheRNA進行900萬歐元的股權投資，待股權投資全部完成後，遠大集團將獲得eTheRNA約13%的B類優先股及一個董事席位。
（5）Translate Bio
Translate Bio成立於2011年，是一家致力於將mRNA轉化為治療性藥物的mRNA治療公司。Translate Bio總部位於美國麻薩諸塞州，於2016年11月以RaNA Therapeutics的名義註冊成立，2017年6月更名為Translate Bio，其利用專有的MRTTM平臺（最初由Shire開發，2016年被Translate Bio收購）開發mRNA療法的候選產品。
2018年，Translate Bio在納斯達克上市，同年，Translate Bio與賽諾菲建立合作關係，將利用突破性的mRNA平臺技術，開發針對多款傳染性疾病的mRNA疫苗；2020年3月，雙方就2018年達成的協議繼續合作開發用於新冠病毒肺炎mRNA疫苗。
但從管線上看，Translate Bio主要產品布局仍以治療型產品為主，其中治療囊性纖維化的產品MRT5005進展最快，目前已經進入了臨床階段。
圖4 Translate Bio產品管線，來自：Translate Bio官方網站，https://translate.bio/pipeline/
（6）Ethris
Ethris成立於2009年，是一家專注於呼吸系統疾病的mRNA治療開發企業。Ethris利用其首創的SNIM®RNA技術平臺，直接將mRNA導入病灶部位。目前，Ethris所有管線產品均處於臨床前階段，其中ETH42進展最快，用於治療原發性纖毛不動症候群（Primary Ciliary Dyskinesia，PCD）。
2017年，Ethris與阿斯利康達成達成為期5年的mRNA研究合作，阿斯利康旗下的MedImmune及Innovative Medicines（IMED）單元將獲得SNIM®RNA技術專用權，開發呼吸系統藥物產品，用於治療哮喘、慢阻肺和特發性肺纖維化。
圖5 Ethris產品管線，來自：Ethris官方網站，https://ethris.com/pipeline/
（7）Argos
Argos Therapeutics成立於1997年，由諾貝爾獎得主Ralph Steinman創立，其核心技術平臺Arcelis®是一種精確的免疫治療技術，能夠利用從患者腫瘤中分離的mRNA來對患者的抗原呈遞細胞進行基因編輯，使抗原呈遞細胞產生腫瘤特異性的抗體，以激活人體對腫瘤的免疫反映，適用於多種癌症和傳染性疾病的治療。
Argos 早在2012年就計劃在納斯達克上市，但由於市場行情等原因3月即宣布退出IPO，直至2014年，Argos於納斯達克上市。
2015年4月，Argos與萊美（香港）有限公司籤訂許可經營權協議，萊美製藥將獲得在中國大陸、香港、臺灣和澳門地區生產、開發和商業化運作AGS-003的權利。但天有不測風雲，2017年，萊美藥業發布公告，稱其持有的Argos股份集體資產減值而導致公司業績急轉直下，引出Argos重磅在研產品AGS-003效果並不樂觀，繼而Argos股價出現暴跌。
2018年4月，Argos在納斯達克的場外交易所OTCQB上市，但股價情況仍不樂觀；8月，Argos關停另一愛滋病免疫治療候選藥物AGS-004的Ⅱ期臨床實驗；11月時Argos提交破產申請。
目前，據Argos官網顯示，其用於治療轉移性腎細胞癌（mRCC）候選藥物AGS-003仍處於3期臨床試驗階段。Argos曾按照臨床試驗計劃預計該產品將於2016年中期完成臨床三期研究、2017年中期獲得FDA批准。
圖6 Argos產品管線，來自：Argos官方網站，http://www.argostherapeutics.com/precision-immunotherapy/cancer/
（8）Tiba Biotech
Tiba Biotech成立於2017年，是一家新興mRNA疫苗企業，依託於麻省理工學院Koch研究所、Whitehead研究所和波士頓兒童醫院為期5年多的實驗研究計劃而建。Tiba Biotech致力於利用複製子RNA技術平臺，為人類和動物健康開發更安全、可負擔的疫苗和相關診斷設備。
其正在研發的產品已經在一系列的動物模型中證實了對伊波拉病毒、H1N1病毒及其他致命性感染的保護。目前，Tiba Biotech早期生產線集中在疫苗上。
圖7 Tiba疫苗，來自：Tiba Biotech官方網站，http://tiba.bio/technology/
（9）Arcturus
Arcturus Therapeutics成立於2013年，總部位於加利福尼亞州聖地牙哥，是一家RNA製藥公司，致力於開發核酸藥物來治療未被滿足需求的疾病。Arcturus利用其專有的LUNAR®遞送系統和mRNA設計和生產能力可開發多種mRNA藥物，包括siRNA、miRNA、ASO、複製子RNA、mRNA、DNA、基因編輯療法。
Arcturus的外部開發合作夥伴包括Janssen、Ultragenyx、Takeda、CureVac和Synthetic Genomics。
2015年，Arcturus與Ultragenyx達成mRNA治療罕見病的協議，該協議涉及總金額高達15.7億美元。
2016年，Arcturus宣布與武田製藥（Takeda）合作，開發基於RNA治療非酒精性脂肪肝（NASH）和其他胃腸道（GI）相關疾病的療法。
2017年，Arcturus與強生旗下的楊森（Janssen）公司籤訂研究合作和全球許可協議，共同開發治療B肝的新藥，並與Synthetic Genomics形成戰略聯盟，共同開發新一代疫苗療法。
2018年，Arcturus與CureVac建立戰略夥伴關係，共同發現、開發和商業化新型mRNA療法。
2020年4月，Arcturus的LUNAR-OTC和LUNAR-COVI19獲批臨床，其餘產品仍處於臨床前階段。
LUNAR-OTC是一種低劑量，全身給藥的mRNA藥物，它利用Arcturus創新性的信使RNA構建體和專有的LUNAR®遞送系統將OTC信使RNA遞送至肝細胞。
圖8 Arcturus疫苗，來自：Arcturus官方網站，https://arcturusrx.com/pipeline/
（10）In-Cell-Art
In-Cell-Art成立於2005年，是一家生物製藥公司，專門從事臨床前和藥物開發的解決方案（基於DNA/RNA疫苗或療法），業務更偏向於合同研發企業。In-Cell-Art使用其專利核心技術生物合成傳遞送系統Nanoaxi®幫助藥物在人體中遞送至特定部位。
In-Cell-Art開發的疫苗和治療方法已經通過傳染病模型（HIV、流感、登革熱、塵蟎、膿腫分枝桿菌）、癌症治療模型（黑素瘤、肝癌、乳腺癌和宮頸癌）和治療模型（肌營養不良、腎衰竭貧血）證實。其產品管線上有16個處於不同開發階段的Nanotaxi®/DNA/RNA疫苗項目，其中14個正在進行的納米軸®/DNA疫苗（包括4個治療性疫苗和10個預防性疫苗），2個感染性疾病領域的Nanotaxi®/RNA疫苗。
In-Cell-Art參與CureVac與賽諾菲的合作，美國國防部高級研究計劃局（DARPA）曾選定該研究計劃並投入3310萬美元資金。
（11）Acuitas
Acuitas Therapeuticsc成立於2009年，是一家生物技術公司，致力於推動核酸療法進入臨床開發和商業化，願景是提供能夠完全實現核酸藥物的遞送技術，從而解決未滿足的臨床需求。
Acuitas的關鍵技術在於開發基於脂質納米粒（LNP）的核酸治療藥物輸送系統，可應用於開發疫苗、單克隆抗體、遺傳病藥物及基因編輯療法等，將藥物遞送至身體需要的部位。
在核酸藥物領域，最大的挑戰就是遞送系統，LNP技術是目前核酸領域應用較為廣泛的遞送技術類型。Moderna和CureVac均曾與Acuitas合作，獲得其LNP技術的授權，但該合作也曾引起專利糾紛。Acuitas的該項LNP技術授權從Arbutus獲得，在Arbutus發現Acuitas將該項技術授權於Moderna後，計劃終止此前對Acuitas的授權協議，最終結果是Moderna無法使用該項LNP技術開發其他產品。而CureVac也與Arbutus開展合作，獲得Arbutus的LUNAR遞送技術平臺授權。
（12）RNAimmune
專注於RNAi藥物研發的生物製藥公司聖諾藥業（Sirnaomics，Inc.）於2020年6月11日宣布，成立獨立生物製藥公司RNAimmune，Inc. 。RNAimmune將基於其獨家授權的多肽脂質納米顆粒（PLNP）輸送技術、Sirnaomics規模化的GMP技術以及專有的用於表位預測和驗證的人工智慧算法（ALEPVA），進行mRNA療法與疫苗研發。
RNAimmune是mRNA治療和疫苗領域的生物製藥公司，利用mRNA作為數據載體，指示人體產生能夠抵抗多種疾病的自身蛋白質。RNAimmune基於mRNA的COVID-19疫苗的候選產品已獲得世界衛生組織（WHO）的認可，目前正在與美國國立變態反應與傳染病研究所（NIAID）共同協作，以評估抗COVID-19在動物模型中的活性。RNAimmune認為其技術可適用於多種疾病，如針對SARS-CoV-2和流感的預防性和治療性疫苗、新抗原疫苗和抗體的癌症治療、及罕見病治療等。
中國mRNA藥物公司
回首國內，自2016年中國第一家mRNA製藥公司斯微生物創立以來（註：美諾恆康雖成立於2013年，但該公司最初創立時主營外包服務，於2018年開始轉戰研發mRNA腫瘤疫苗），中國製藥緊隨國際趨勢，這一細分領域的進展風起雲湧，長三角和珠三角又一次成為新技術公司的聚集地。
（1）斯微生物
斯微（上海）生物科技有限公司（簡稱「斯微生物」）成立於2016年5月，是國內較早開展mRNA藥物研發生產的平臺型企業，由美國的海歸博士團隊在上海張江藥谷所創建，致力於打造中國領先的mRNA藥物平臺和產品管線。
自2016年成立以來，斯微已經完成了天使輪和A輪總計上億元的融資。2020年2月，斯微生物更是獲西藏藥業高達3.51億人民幣的戰略投資。
斯微生物基於其具有優勢的mRNA合成平臺和LPP納米遞送平臺，開展了多個管線的開發，產品涉及mRNA個體化癌症疫苗、mRNA傳染病疫苗、蛋白缺陷類疾病mRNA藥物和遺傳病mRNA藥物等，治療領域包括腫瘤免疫、傳染病預防、mRNA誘導幹細胞等。
圖9 斯微生物產品管線，來自：斯微生物官方網站，http://www.stemirna.com/product/index.aspx
（2）藍鵲生物
上海藍鵲生物醫藥有限公司（簡稱「藍鵲生物」）成立於2019年4月，專注於mRNA藥物早期創新研究，創始人團隊來自哈佛大學、耶魯大學、瑞典卡洛林斯卡醫學院，藍鵲生物在上海江灣、美國休斯頓均設有實驗室。
藍鵲生物的RNApeutics平臺是一步式自動mRNA藥物開發平臺，該平臺利用公司自身生產的mRNA核心原料進行篩選和優化，保證mRNA藥物開發每一生產鏈都只需極低的成本。RNApeutics平臺使藍鵲生物有能力擴大自身生產規模，並確保生產的mRNA質量達到臨床前和臨床研究的GMP級別。
圖10 藍鵲生物產品管線，來自：藍鵲生物官方網站，http://cn.rnacure.com/yanfaguanxian
在新冠病毒肺炎疫情防控的關鍵時期，藍鵲生物與復旦大學生命科學學院和附屬中山醫院林金鐘團隊聯合上海交通大學徐穎潔團隊對新冠病毒mRNA疫苗展開研究，目前處於臨床前階段。
圖11 藍鵲生物與復旦大學對新冠病毒mRNA疫苗的研究方案，來自：上海藍鵲官方網站，http://cn.rnacure.com/blog/2020-02-27
（3）美諾恆康
太倉美諾恆康生物技術有限公司（簡稱「美諾恆康」）成立於2013年，創始人為吳晨衍，曾任輝瑞資深首席科學家。美諾恆康是一家腫瘤疫苗研發商，自主研發mRNA腫瘤疫苗產品，主要應用於胰腺癌、直腸癌和肝癌等領域。此外，美諾恆康還提供DNA克隆、DNA提取、細胞培養、重組蛋白和重組抗體等研究服務。與其他的mRNA研發公司不同，美諾恆康以外包服務起家，在腫瘤疫苗逐漸成為生物技術熱門領域後，於2018年開始轉戰研發mRNA腫瘤疫苗，且僅在1年後就實現了mRNA腫瘤疫苗的概念驗證。
美諾恆康從腫瘤相關抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）尋找靶點，開發通用治療型疫苗，且在通用治療型mRNA疫苗上將媲美「mRNA三巨頭」。2020年4月，清大明韻與美諾恆康籤訂投資框架協議，清大明韻將分兩批先後注資超過5000萬元投入到美諾恆康的mRNA腫瘤疫苗研發項目中，國內首家通用型mRNA腫瘤疫苗的美諾恆康正式落戶廈門。
在新冠肺炎疫情時期，美諾恆康吳晨衍團隊也積極參與到研發新冠肺炎預防型mRNA腫瘤疫苗中，目前，該項目的動物藥效學實驗正在軍事醫學科學院開展研究。
（4）艾博生物
蘇州艾博生物科技有限公司（簡稱「艾博生物」）於2019年1月成立，創始人為英博，曾在Moderna從事mRNA疫苗研發工作，具有多年資深從業經驗和技術背景。艾博生物專注於專注於mRNA 疫苗研發、分子設計、遞送系統等技術領域，致力打造基於mRNA遞送系統的製藥技術平臺，是目前國內唯一具有mRNA藥物工業化產業化和美國FDA申報經驗的團隊。
據天眼查顯示，距成立僅1年多時間，艾博生物便在2020年2月完成首輪股權融資，投資方為泰福資本。
新冠肺炎疫情暴發以來，艾博生物依託自身科研優勢，聯手軍事醫學科學院、沃森生物等積極推進疫苗研發相關工作。目前，其共同研製的新型冠狀病毒mRNA疫苗（ARCoVax）是國內首個獲批開展臨床試驗的mRNA疫苗，實現了我國mRNA疫苗「零」的突破，該疫苗的Ⅰ期臨床研究於6月25日入組，Ⅱ期臨床試驗將在廣西進行。
（5）深信生物
深圳深信生物科技有限公司（簡稱「深信生物」）成立於2019年11月，創始人李林鮮博士師從Moderna創始人Robert Langer教授，在mRNA特別是LNP遞送技術領域擁有多年臨床前藥物研發經驗，曾於2019年9月與麻省理工Daniel Anderson教授、Robert Langer教授等人共同在Nature Biotechnology發表一項重要研究成果，展示了一種能夠設計和製備mRNA藥物遞送載體的平臺技術，通過這個平臺，技術研究人員開發出一種新型脂質納米粒載體，可以用來遞送對抗癌症的mRNA疫苗。
深信生物依靠國際領先的LNP遞送技術平臺，在罕見病、腫瘤治療性疫苗、腫瘤免疫治療增強劑、感染性疾病預防疫苗四大方向構建研發管線，是國內為數不多針對罕見病開發mRNA疫苗的初創公司。目前該公司有多項試驗同步進行，部分已經進入臨床前研究。
（6）深圳瑞吉
深圳市瑞吉生物科技有限公司（簡稱「深圳瑞吉）成立於2019年9月，深圳瑞吉立足於mRNA基因藥物和療法領域，致力於研發mRNA創新藥物與新型基因療法，覆蓋癌症、傳染病和罕見病藥物等治療領域。深圳瑞吉的mRNA疫苗技術在功效，開發速度以及生產可擴展性和可靠性方面具有潛在優勢。目前，該公司正在開發9種預防性mRNA疫苗，進行7項Ⅰ期研究，同時還提供核苷及核苷酸領域內的客戶定製服務。
據天眼查信息顯示，深圳瑞吉生物與深圳深信生物共同開設深圳市瑞吉深信生物科技有限公司，深圳瑞吉為控股方。
（7）麗凡達生物
珠海麗凡達生物技術有限公司（簡稱「麗凡達生物」）成立於2019年6月，是一家創新型mRNA藥物研發企業。公司擁有國際先進的mRNA生產平臺及體內藥物遞送平臺，提供傳統醫學和現有藥物不能達到的治療手段，滿足用藥需求。治療領域包括傳染病疫苗、腫瘤疫苗、罕見病、及其他蛋白缺陷類疾病；也可以應用於美容及抗衰老等領域。
早在2017年，該公司就專注於mRNA技術研發，在藥物設計、生產和製劑遞送方面已申請多項發明專利，並引進了海歸博士擔當骨幹，技術平臺搭建較為紮實。2020年1月獲股權融資，投資方為天優投資、橫琴金投、康橙投資及麗珠集團。
在此次疫情爆發後，麗凡達生物創始人彭育才率領團隊僅用8天時間便成功研製出mRNA新冠病毒疫苗標準樣品，並通過與軍事醫學科學院、廣東省實驗動物監測所、澳門科技大學等深入合作，快速推進項目研發，於2月1日交付國家相關單位進行動物試驗和藥效驗證。
圖12 麗凡達生物產品管線，來自：騰訊新聞，https://xw.qq.com/cmsid/20200215A0LHKC00
（8）厚存納米
深圳厚存納米藥業有限公司（簡稱「厚存納米」）成立於2018年11月，位於深圳光明區留學人員創業園內，致力於建設納米遞送、mRNA合成、疫苗轉化三大平臺，是國內較早專注於mRNA納米遞送、mRNA病毒疫苗、mRNA腫瘤疫苗藥物研發的企業。目前，厚存納米已累計提交4項發明專利和1項實用新型專利。
mRNA藥物研發的關鍵在於遞送技術，厚存納米其以自主創新研發的LLLRNA納米遞送技術為核心，逐步實現技術產業轉化，技術的應用場景包括腫瘤疫苗、CART療法、傳染性疾病疫苗、罕見病治療、基因編輯等，目前已與上海細胞治療集團籤署合作協議，與香港大學、深圳先進研究院合作密切。
圖13 厚存納米產品線
來自：厚存納米官方網站，http://www.longuide.com/pipeline
面對疫情，厚存納米藥業與上海細胞治療集團已基本完成mRNA納米遞送研發平臺的建設，摸清mRNA體外合成的技術路線，並完成裸鼠體內的表達效果驗證。厚存納米後續將藉助中國科學院深圳先進技術研究院、香港大學等平臺，加快驗證mRNA合成平臺、mRNA遞送平臺以及mRNA疫苗的體內免疫效果，進一步推動新冠mRNA疫苗研發。
（9）其他
除mRNA藥物研發公司之外，還有基於mRNA序列設計算法的公司，輔助mRNA藥物的研發。
上海本導基因基因技術有限公司通過領先的類病毒體BDmRNA遞送技術實現CRISPR等基因編輯工具安全、高效的遞送，其mRNA遞送與基因編輯平臺在腫瘤免疫、再生醫學領域也具有重要應用前景。
華大基因自主開發的Dr.Tom交互式報告系統相比於常規的mRNA轉錄組測序，還能夠更全面、更清晰的分析全轉錄組闡釋生物學問題，主要針對具有編碼基因功能的mRNA。
此外，百度研究院也重磅推出全球首個mRNA疫苗基因序列設計算法LinearDesign，是專門用於優化mRNA序列設計的高效算法。
國內外布局mRNA療法的製藥公司
輝瑞、禮來、賽諾菲、GSK、阿斯利康等知名藥企都通過與Moderna、CureVac或BioNTech等mRNA藥物公司合作研發的手段，涉足mRNA藥物領域。從合作情況看，大多數製藥企業著重布局mRNA治療型產品，預防性疫苗以新冠疫苗、流感疫苗居多。
表1 國內外公司布局mRNA藥物公司情況
mRNA製藥關鍵技術及專利
mRNA製藥的關鍵技術主要在於兩個方面，一方面是針對活性成分mRNA本身的，另一方面是針對mRNA的遞送系統的。
圖14 mRNA療法示意圖，（a）體外轉錄mRNA的結構（b）代表性mRNA遞送製劑系統（c）mRNA細胞攝取和蛋白表達過程，來自：參考資料11
對mRNA本身來講，主要關注點是如何增加mRNA的穩定性延長半衰期、提高翻譯效率和降低免疫原性，與之有關的關鍵技術主要包括：
（1）合成的帽子結構類似物和加帽酶能夠穩定mRNA並通過結合於真核翻譯起始因子4E（EIF4E）提高蛋白的翻譯效率
（2）位於5』-UTR和3』-UTR非翻譯區的調控原件能夠穩定mRNA並提高蛋白翻譯效率
（3）多聚A尾能夠穩定mRNA並提高蛋白翻譯效率
（4）修飾的核苷酸能夠降低天然免疫反應並提高翻譯效率
（5）分離/純化技術：RNase III處理和快速蛋白液相色譜純化技術降低免疫激活小型並提高翻譯效率
（6）序列和/或密碼子優化技術提高翻譯效率
各個公司積極布局上述技術領域的專利，以提高在mRNA製藥領域的地位。
Moderna的創始人之一Rossi博士曾經獲得一個專利US8802438，該專利保護一種能夠誘導多能幹細胞（iPS）的RNA組合物，其中RNA的胞嘧啶（C）和尿嘧啶（U）分別用5-甲基胞嘧啶和假尿嘧啶替代。這種修飾能夠提高mRNA的穩定性。無獨有偶，在中國北京大學梁子才教授和杜權教授的授權專利「一種修飾的小幹擾核酸及其製備方法」中，選擇的修飾位點也是胞嘧啶和尿嘧啶，並且修飾後的小幹擾核酸具有提高的血清穩定性。這說明特定位點的胞嘧啶和尿嘧啶很可能對於RNA的穩定性起著重要作用。
在上述專利的基礎上，ModeRNA進一步開發了改良mRNA的技術以降低外源mRNA進入體內之後引起的免疫應答，該技術方案是使用1-甲基假尿苷對RNA進行修飾，目前已經獲得美國專利批准（US9428535）。
如果看Translate Bio在mRNA方面的專利，則主要是通過在mRNA的5』端和3』端加入非翻譯區（UTR）來改善mRNA在細胞內的穩定性和翻譯效率的。
例如WO2012075040，公開了一種修飾的mRNA分子，包含編碼目的蛋白的編碼序列和5』-UTR序列，限定了5』-UTR序列。這個家族的專利目前主要在美國得到了授權，包括US08853377、US09956271、US09061021，預計將於2031年11月29日到期。
而對於BioNTech RNA Pharmaceuticals來說，其通過降低mRNA分子中U（尿苷酸）的含量來實現降低mRNA免疫原性的效果，例如WO2017036889，該家族申請雖然目前都沒有授權，但應該是比較重要的一個專利布局，進入了澳大利亞、加拿大、歐盟、日本和美國等主流國家或地區。
BioNTech也通過在5』端加帽和3』-UTR的方式提升mRNA的穩定性，例如WO2019175356就提供了一種5』端加帽的化合物，而WO2017059902則限定了3』-UTR的序列。
對於遞送系統來說，主要關注點是增加靶向遞送效率、提高轉染效率和降低毒性。
為了將mRNA成功轉運至靶向組織器官並通過細胞膜進入靶細胞，通常需要特定的遞送系統來幫助mRNA到達靶器官。因為RNA是攜帶負電荷的生物大分子，基於這種理化性質，在RNA製藥領域主流的遞送系統多是基於脂質體和陽離子聚合物的，在mRNA製藥中也不例外。
圖15 mRNA疫苗主要遞送方式，來自參考文獻12
ModeRNA最初是從Acuitas獲得了LNP（脂質納米顆粒）的遞送技術，同時也在開發自己的遞送系統。
WO2017049245就是這樣一個與RNA藥物遞送有關的專利家族。這個專利家族保護的是由一種新的脂質與其他脂質如磷脂、結構脂質和PEG脂質組成的納米顆粒組合物；進一步地還保護了包含用作治療或預防目的的RNA分子的納米顆粒組合物，用以調解細胞中多肽、蛋白或基因的表達。
WO2017099823涉及一種具有低毒性的、對血液清除不敏感的脂質納米顆粒組合物，其中包含編碼蛋白的mRNA。
WO2018089540也涉及一種脂質納米顆粒組合物，其包含可電離的脂質和結構脂質，以及穩定劑。該脂質納米顆粒可用於向哺乳動物細胞或器官遞送作為治療試劑和預防試劑的mRNA以調解多肽、蛋白、RNA或者基因表達，用於治療自身免疫性疾病、糖尿病、神經退行性疾病、心血管以及代謝性疾病。另外還公開了製備這種脂質納米顆粒的方法及篩選獲得穩定劑的方法。
Translate Bio也是主要採用脂質顆粒遞送mRNA。例如WO2016004318就提供了一種將脂質納米顆粒製劑和mRNA進行包封的改進方法。WO2011068810 涉及一種靶向肝臟遞送mRNA的脂質組合物，其中的脂質包含一種或多種陽離子脂質、一種或多種非陽離子脂質、一種或多種基於膽固醇的脂質及一種或多種PEG修飾的脂質，並且最終獲得的納米顆粒的尺寸小於100nm。
另外也涉及通過高分子如PEI等進行mRNA遞送的方法，如WO2012170930。
BioNTech的mRNA遞送技術也是主要基於脂質體和陽離子多聚物的，例如WO2019077053、WO2016045732、WO2018010815、WO2020069718、WO2016155809等專利家族。
相比於外企在專利布局方面的大刀闊斧，國內企業在智慧財產權保護上略顯保守，除太倉美諾恆康、珠海麗凡達、厚存納米、康希諾檢索到公開的專利（申請）外，其他mRNA藥企至本文成稿之日未檢索到公開的專利（申請）信息。
在mRNA藥物產業化方面，CureVac、ModeRNA、BioNTech等公司都已經建立了符合GMP標準的生產線，而且這幾大公司也都在擴建mRNA生產規模，以滿足更大的臨床需求。在mRNA藥物的生產工藝方面，至少從國際上看，技術應該是趨於成熟的。
隨著mRNA修飾和製劑技術的不斷突破，mRNA製藥產業日漸成熟；除此之外，作為mRNA製藥，仍然需要建立系統的檢測分析、質控和驗證等技術方案。而作為一個基於新技術的領域，進入本領域的技術門檻仍然較高，核酸藥物領域的成熟型人才較少，這也是目前大多數企業望而卻步的原因。
參考資料：
1 各公司官方網站：
（1）CureVac官方網站，https://www.curevac.com
（2）BioNTech官方網站，https://biontech.de
（3）Moderna官方網站，https://www.modernatx.com
（4）eTheRNA官方網站，https://www.etherna.be
（5）Translate Bio官方網站，https://translate.bio
（6）Ethris官方網站，https://ethris.com
（7）Argos官方網站，http://www.argostherapeutics.com
（8）Tiba Biotech官方網站，http://tiba.bio
（9）Arcturus官方網站，https://arcturusrx.com
（10）In-Cell-Art官方網站，http://www.incellart.com
（11）Acuitas官方網站，https://acuitastx.com
（12）聖諾製藥官方網站，https://sirnaomics.com
（13）RNAimmune官方網站，https://www.rnaimmune.com
（14）斯微生物官方網站，http://www.stemirna.com
（15）藍鵲生物官方網站，http://cn.rnacure.com
（16）深圳瑞吉官方網站，https://www.rhegen.cn
（17）厚存納米官方網站，http://www.longuide.com
（18）清大明韻官方網站，http://www.my-capital.com.cn/index.html
（19）本導基因官方網站，
https://www.bdgenetherapeutics.com/newsinfo/760988.html
（20）華大科技光方網站，http://bgitechsolutions.com/technologies/113
（21）天眼查官方網站，https://www.tianyancha.com
2 CureVac, Sanofi Pasteurand In-Cell-Art Collaborate on a $33.1 Million Project Co-Funded by the U.S.Defense Advanced Research Projects Agency
3 DeepTech深科技，《8家中國RNA公司上榜！CB Insights首次發布中國RNA企業榜單》
4 動脈網，《mRNA治療領先企業BioNTech登陸納斯達克，這個領域為何被看好？》
5 動脈網，《與mRNA疫苗研發前沿同步，美諾恆康從腫瘤相關抗原尋找靶點，開發通用治療型mRNA癌症疫苗》
6 人民看點新媒體，《新冠疫苗研發，在橫琴粵澳中醫藥產業園獲得突破》
7 珠海市人民政府辦公室，《mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗研製取得新突破，珠海麗凡達刷新疫苗研發「進度表」》
8 騰訊新聞，《全球首例！新冠疫苗在動物體內產生抗體，國內生物公司或立功》
9 研發客，《首個上市產品花落誰家，光影·進擊的mRNA行業系列（下）》
10 鳳凰網，《最快16分鐘可優化mRNA疫苗序列穩定性，百度研究院重磅推出LinearDesign算法》
11 Yuhua Weng, ChunhuiLi, Tongren Yang, Bo Hu, Mengjie Zhang, Shuai Guo, Haihua Xiao, Xing-jie Liang, Yuanyu Huang, The challenge and prospect of mRNA therapeutics landscape,Biotechnology Advances 40 (2020)107534
12 Norbert Pardi, MichealJ. Hogan, Frederick W. Porter, Drew Weissman, mRNA vaccines---a new era in vaccinology. Nature Reviews, Drug discovery (17) 2018,261