全球首款吸入式新冠中和納米抗體藥物進入開發

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爆發於2019年底的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情已成為全球性的公共衛生大事件，給全球經濟和人們健康造成了巨大衝擊。目前新冠病毒全球蔓延形勢依舊非常嚴峻，國際上尚無針對COVID-19的特效藥物批准上市，《Nature Medicine（自然醫學）》相關研究顯示，疫苗保護力可能只有2-3個月，因此亟需開發安全、有效的新機製藥物以滿足巨大的臨床需求。

中和抗體是預防和治療新冠病毒感染的有效手段。相比於疫苗，中和抗體在已感染病人的應急治療中具有明確、立竿見影的治療效果，這一點在伊波拉病毒疫情的藥物開發中已得到充分證實。現有在研的中和抗體絕大部分為靜脈注射，如果能採用吸入式方式給藥，藥物可直達肺部，起效快，且易用性強，在新冠肺炎的防治中將發揮顯著作用。

2020年8月11日，位於張江科學城上海國際醫學園區的洛啟生物自主研發的全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物LQ050的研究成果在BioRxiv預印本平臺公布。論文題目為《A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential》。論文的通訊作者為公司創始人萬亞坤博士。

洛啟的LQ050相比於其它在研的疫苗和中和抗體藥物有非常顯著的優勢，主要體現在以下幾方面：

1、採用吸入式給藥，藥物直達肺部，起效快，同時提高藥物利用率，降低治療所需劑量。

2、減少系統性暴露，降低毒性。

3、吸入式給藥治療無痛，方便，患者依從性高。

4、由於納米抗體穩定性好，藥物可放入口罩或者公共區域的中央空調系統，預防新冠病毒。

5、納米抗體相比於常規抗體沒有Fc結構域，可以有效避免抗體依賴性增強效應(ADE)。

6、利用畢赤酵母表達，周期短，產量高，適合批量生產並可推動產品加速上市。

LQ050是洛啟生物團隊耗時4個月開發出的一款可以高效中和(0.55 μg/mL)SARS-CoV-2真病毒的納米抗體，可有效阻斷多種冠狀病毒(SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1)與ACE2的結合，同時LQ050還可阻斷不同SARS-CoV-2突變體與ACE2的結合，具有很高的臨床開發價值。利用洛啟生物成熟的畢赤酵母CMC工藝開發平臺，LQ050的發酵產量高達20g/L，達到行業國際最高水準，極大降低了用藥成本。LQ050良好的穩定性為吸入式藥物的開發提供了良好的基礎。目前，該項目已完成工藝開發、質量控制、製劑開發等研究，正在進行最後工藝確認。下面將對該藥物的重點數據進行解讀：

一、 真病毒中和活性高

洛啟生物團隊首先從380多個分子中篩選出7個候選分子，緊接著對這7個分子進行了真病毒中和活性研究，發現Nb16-68和Nb11-59在濃度為5ug/ml時具有近100%的真病毒中和活性，通過進一步實驗發現Nb11-59(LQ050)比Nb16-68的真病毒中和活性更高(IC50：0.55 μg/ml vs 2.2μg/ml)。真病毒中和活性工作由武漢病毒所宮睿教授團隊開展。

二、 覆蓋多種突變體，具有廣譜抗病毒作用

研究發現Nb11-59(LQ050)可結合SARS-CoV-2的RBD及多種RBD突變體，並且能夠阻斷SARS-CoV2-RBD及不同突變體與ACE2的結合，此外LQ050還能識別SARS-CoV1-RBD及bat-SL-CoV-WIV1-RBD並能夠阻斷這兩種RBD與ACE2的結合。

三、 產量高，適合大規模生產：發酵工藝的開發與優化已完成，產量達到20g/L

洛啟生物團隊採用公司獨有的畢赤酵母CMC工藝開發平臺對Nb11-59（LQ050）進行7L小試生產，令人驚喜的是，213小時後Nb11-59的表達產量已達20g/L，這也是目前報導的表達量最高的酵母表達平臺。

四、 純度高：純化工藝開發與優化已完成

經下遊分離純化後發現，Nb11-59的純度已超過99.9%，這表明洛啟生物團隊已掌握Nb11-59的小試開發工藝，為後續進一步放大生產提供了重要的開發經驗。

五、 在優化的製劑處方條件下，該分子的穩定性好，適合開發吸入式給藥

更讓人驚喜的是，洛啟生物團隊利用公司自建的吸入式大分子藥物研發平臺，計劃開發全球首款吸入式COVID-19中和納米抗體藥物，經過多種嚴苛測試發現納米抗體的穩定性極佳，特別是霧化前後納米抗體仍然保持著優秀的穩定性，為後續進行吸入式COVID-19中和納米抗體藥物的深入研究提供支持。

關於洛啟生物

洛啟生物是全球領先的納米抗體創新藥研發企業，公司成立於上海國際醫學園區，有超過1000平方米的研發生產基地以及特有的駱駝養殖基地。洛啟生物自主創建了基於納米抗體的五大核心技術平臺：納米抗體快速篩選平臺、畢赤酵母CMC工藝開發平臺、吸入式大分子藥物研發平臺、納米抗體長效平臺和納米抗體雙抗平臺，各平臺均具有非常獨特的行業優勢。公司目前主要在研產品覆蓋呼吸、眼科和腫瘤等熱門靶點，並制定了創新應用場景產品研發策略，提高藥物利用率和患者依從性。

關於納米抗體

納米抗體是由比利時科學家於1993年在自然雜誌中首次報導，在羊駝外周血液中存在一種天然缺失輕鏈的抗體，該抗體只包含一個重鏈可變區(VHH)和兩個常規的CH2與CH3區，但卻不像人工改造的單鏈抗體片段(scFv)那樣容易相互沾粘，甚至聚集成塊。更重要的是單獨克隆並表達出來的VHH結構具有與原重鏈抗體相當的結構穩定性以及與抗原的結合活性，是已知的可結合目標抗原的最小單位。VHH晶體為2.5nm,長4nm,分子量只有15KD,因此也被稱作納米抗體(Nanobody, Nb)，納米抗體由於其分子量小，結構簡單，因此具有一系列優勢，如免疫原性低，水溶性高，穩定性強，易於生產，易與其它分子偶聯，給藥方式多樣化等。

不同類型的抗體結構

LQ050是洛啟生物吸入式大分子藥物研發平臺的產物，我們期待洛啟生物的吸入式COVID-19中和納米抗體藥物在抗擊疫情的嚴峻形勢下，能利用畢赤酵母表達的時間和成本優勢，加速研發，早日上市，成為抗擊疫情的主力軍，為新冠疫情的防治貢獻自己的力量，造福全球患者。

文 | 浩悅資本生物醫藥行業組