醫藥行業深度報告:中和抗體,新冠肺炎「特效藥」

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什麼是中和抗體？為什麼要用中和抗體？

什麼是中和抗體？

中和抗體是當病原微生物侵入人體時 B 淋巴細胞產生的一類抗體。當病毒、細菌 等病原微生物入侵人體後，會激活人體內的免疫系統，刺激 B 細胞產生多種抗體。 但只有部分抗體能夠迅速識別病原微生物，與其表面的抗原結合，阻止該病原微 生物結合靶細胞表面的受體侵入細胞，從而保護人體不被感染。這個過程叫做中 和作用，發揮作用的抗體稱為中和抗體。類似於化學的酸鹼中和，中和作用的意 思是病毒來了，免疫細胞把中和蛋白分泌到血液裡，與病毒顆粒結合，阻止病毒 感染細胞，破壞病毒顆粒，把病毒「中和」掉。病原體激活人體免疫系統後，B 細胞產生的抗體不僅包括中和抗體，還有結合抗體，結合抗體主要分成有用和無 用甚至有害兩類。有用的結合抗體能夠「標記」病原體，告訴免疫系統這裡有「壞 人」，誘導免疫細胞將其殺傷和清除；相比之下有些結合抗體可能會發揮反作用， 誘導抗體依賴增強（ADE）效應，非但不能抑制反而促進了病毒的感染。因此， 中和抗體療法就是直接用中和抗體進行被動免疫治療的方法，相當於人為補充 「子彈」來支援免疫系統。

為什麼要用中和抗體？

中和抗體是一種大分子藥物，與小分子藥物相比，具有特異性好，副作用小，近 年來已有開發中和抗體藥物應對傳染性疾病的成功先例。針對伊波拉病毒，兩款 單克隆抗體藥物MAb114和 REGN-EB3已經通過臨床試驗證明能夠有效降低患者 死亡率，目前美國 FDA 已授予 MAb114 突破性藥物資格和孤兒藥資格，並批准 REGN-EB3 進行優先審查。還有中東呼吸症候群（MERS）， 2018 年經過基因改 造的牛生產的針對 MERS 病毒的人類抗體，在一期臨床試驗中表現良好。二期臨 床因為疫情消失無法繼續。針對愛滋病，2018 年，抗體藥物 Trogarzo 獲得美國 FDA 批准上市，與其他抗病毒逆轉錄的藥物聯合使用治療愛滋病。以上這幾種抗 體藥物都是中和抗體。需要注意的是，以 PD-1/PD-L1 為靶點的抗體藥物是近年 免疫治療的研究熱點，但 PD-1/PD-L1 的抗體並不是中和抗體，而是與 T 細胞相 關的抗體，目的是恢復 T 細胞識別腫瘤細胞的功能，從而增強 T 細胞殺死腫瘤細 胞的作用。

中和抗體具有治療加預防的雙重效果。相比疫苗或抗病毒藥物，抗體藥物之所以 獨特，是因為它們既能治療新冠病毒感染，又能預防新冠病毒感染。相比「老藥 新用」的小分子抗病毒藥物，中和抗體是針對新冠病毒開發的療法，具有非常高 的特異性。同時，抗體在血液中的穩定性較高，注射中和抗體可以提供被動免疫 力，達到預防新冠病毒感染的效果。在預防性疫苗問世之前，中和抗體可能是為 特定高危人群（例如老年人和一線醫務工作者）提供免疫力的有效方法。

中和抗體 VS 疫苗

疫苗研發時間較長，短期內無法上市普及。疫苗的開發是一個長期並且昂貴的過程，失敗率很高。其中傳統疫苗的研發一般遵循線性步驟，普遍需要 5-10 年的時 間；在大流行病期間，因為需要快速開發疫苗可能會平行進行多步驟，但總體而 言也需要 1-5 年的時間。以伊波拉疫苗為例，2014 年伊波拉疫情於西非大規模爆 發，俄羅斯的 GamEvac 聯合疫苗通過 I/II 期臨床研究結果率先獲批，時間是 2016 年，用時 2 年；隨後，中國軍事科學院聯合康希諾研發的伊波拉疫苗 Ad5 -EBOV 於 2017 年 10 月在國內獲批，供應急使用及國家儲備；而默沙東的 VSV-EBOV 疫 苗則於 2019 年 11 月及 12 月分別獲歐盟 EMA 及美國 FDA 批准上市，此時 距離 2014 年伊波拉疫情爆發已經過去 5 年。對於新冠疫情而言，進展最快的疫苗 研發路線已經進入臨床 III 期試驗階段，其中國產疫苗進展最快的是國藥集團旗下 武漢生物製品研究所、北京生物製品研究所研發的新冠滅活疫苗，有望今年年底 上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗在今年底或明年 1 月上市後將優先 供應醫務工作者及現場應急人員，預計 2021 年春夏才能向普通民眾發放。因此在 疫苗研發廣泛普及之前，我們需要強有力的治療方法、有針對性的特效藥，來降 低死亡率。

中和抗體 VS 小分子藥物

小分子特效藥開發周期長，現下小分子藥物多是「老藥新用」，並非針對性治療 新冠肺炎的藥物。洛匹那韋/利託那韋、氯喹/羥氯喹等小分子藥物雖然被廣泛用於 抗病毒治療，但其並不是治療新冠肺炎的「特效藥」。開發一款針對新冠病毒的小 分子藥物可能需要6至10年甚至更長的時間，所以目前使用的小分子藥物多是「舊藥」新用。氯喹/羥氯喹原本是用於治療瘧疾的小分子藥物，而洛匹那韋/利託那韋 是常用的抗愛滋病藥物，這也能夠解釋為何療效不夠理想。被譽為「人民的希望」 的瑞德西韋，也並非是專門為新冠病毒研發的。2009 年，吉利德公司最早針對丙 型肝炎研發出瑞德西韋，分子式改進後曾於伊波拉疫情期間試驗過藥物安全性及 有效性。在試驗中，瑞德西韋的安全性得到了驗證，但因有效性不及其他兩個方 案（另外兩個方案均為中和抗體），沒有被申請註冊用於伊波拉病毒的治療。雖然 美國 FDA 於 5 月 1 日批准新冠肺炎患者在緊急下可以使用瑞德西韋治療，但其臨 床表現也沒有達到人們心目中理想的「特效藥」效果。

中和抗體 VS 血漿療法

血漿療法初見成效，但來源有限，不可能大規模使用。除小分子藥物外，血漿療 法也初見成效。血漿療法是把康復者的血漿離心後，取上層血清注射給病人。研 究發現，人體感染新冠病毒後，一周內會產生 IgM 抗體，但 8-12 周后會迅速減少； 感染後 1-2 周會產生 IgG 抗體，屬於中和抗體，在 3-4 周達到高峰，可持續存在 幾個月甚至更長時間。因此，血漿療法的本質是一種抗體療法，利用新冠肺炎康 復患者血漿中殘留的中和抗體治療其他患者。由於種種限制因素，血漿療法很難 大規模使用。首先，血漿是一個複雜的混合物，有數千萬甚至上億種抗體，裡面 有具有治療效果的中和抗體，也有沒有療效甚至其副作用的其他抗體，有效成分 的比例比較低；其次，康復者的血漿具有個體差異，輸入病人體內有引發排異等 副反應的可能性；最後，由於血漿來源有限，主要靠康復者捐贈，很難大規模供 應，不能解決全球接近 2 千萬感染者的治療難題。

中和抗體療法可以認為是人為篩選和製備了血漿中具有治療作用的抗體。人類的 血漿中大約有數千萬至上億種抗體，對於新冠病毒的治療類似於「萬箭齊發」，瞄 準新冠病毒的同時也可能牽連無辜；而中和抗體是經過人為篩選和製備的抗體藥 物，成分單一，特異性高，安全性好，可精準靶向新冠病毒的抗原位點，是一種 良好的治療和預防手段。

中和抗體的市場空間：百億美元級市場，空間廣闊

歐美發達國家每日新增確診人數 6-8 萬人，假設每日新增治療需求 2 萬人。 預防性中和抗體主要針對高風險人群，假設高風險人群與新增確診人數比為 1.5:1（密切接觸的家人、老年人及醫護人員等），即每日新增預防需求 3 萬人。 進度最快的再生元有望在秋季完成美國政府首批訂單，因此我們假設歐美國 家對中和抗體藥物的需求從 11 月開始逐步被滿足。

印度、巴西等發展中國家每日新增確診 20 萬人，因為今年底之前中和抗體將 在發達國家市場上供不應求，所以只考慮疫情持續到 2021 年時發展中國家的 治療需求。

預計新冠疫苗的獲批時間會晚於中和抗體，國產疫苗中進度最快的滅活疫苗 有望今年年底上市；美國疾控中心 CDC 主任表示，新冠疫苗有望今年底或明 年 1 月在美國上市。但疫苗上市後將優先供應醫務工作者及現場應急人員， 普通群眾 22021 年春夏才能廣泛接種新冠疫苗。考慮到疫苗接種率的提高需要一定時間，我們假設新冠疫情將會持續到 2021 年末。由於疫苗能夠提供主 動免疫，預防效果更好，而且價格會遠低於中和抗體，因此我們預計疫苗上 市後發達國家的預防市場會被疫苗替代，治療需求方面，隨著疫苗在健康人 群中的覆蓋率逐漸提高，新冠肺炎新增確診人數將會逐漸下降，因而我們假 設疫苗上市後發達國家治療需求減半，即每日新增治療需求 1 萬人，目前發 展中國家每日新增確診是發達國家的 2-3 倍，但考慮到抗體藥價格較高，假 設發展中國家每日新增治療需求同樣為 1 萬人。

中和抗體的放量速度方面，現有的研發進度較快且披露生產計劃的企業包括 再生元、禮來和 VIR。再生元 7 月初獲得美國政府 7-30 萬劑治療劑量（或 42-130 萬預防劑量）的訂單，預計秋季生產完成；8 月與羅氏合作後，再生 元生產抗體藥物的能力將至少提升 3.5 倍。禮來方面，臨床試驗結果理想的 情況下，也預計年底前至少上市 10 萬劑 LY-CoV555。VIR 預計 2021H1 開始 提供 VIR-7831/7832，總量將達到 1000-1500 萬劑。我們認為，2020 年底前， 再生元和禮來等走在前列的企業將有望提供50-100萬劑治療劑量（或100-200 萬預防劑量）的中和抗體藥物。

新冠疫情持續到 2020 年末的情況下，我們預計中和抗體的商業化市場空間約 18.3-38.4億美元，實際市場空間主要取決於中和抗體的定價及各企業的放量速度； 假設新冠疫情持續到 2021 年末，我們預計中和抗體的市場空間可達 68.7-146.4 億 美元。其中歐美發達國家市場空間更大，達到 54.3-110.4 億美元；發展中國家市 場規模約 14.4-36.0 億美元。另一方面，中和抗體用於患者治療的市場空間更大， 約 62.4-132.0 億美元；用於高風險人群預防時，因為價格高、預防時間短等劣勢， 疫苗研發成功後很容易被替代，市場規模相對較小，或將不超過 10 億美元。由此 可見，中和抗體的市場空間非常廣闊，而且賽道玩家比較少，全球僅有禮來、再 生元、Vir Biotechnology、君實生物等少數幾家公司走在前列。

海內外研發新冠肺炎中和抗體的重點公司

據 Antibody Therapeutics 資料庫統計，截至 2020 年 9 月，全球共有 98 個靶向新 冠病毒 S 蛋白的中和抗體項目，其中 12 個候選中和抗體藥物進入臨床研究階段。

全球範圍內，進展速度較快的中和抗體項目包括由再生元（Regeneron）公司開發 的抗體雞尾酒 REGN-COV2，禮來和加拿大 AbCellera 公司聯合開發的中和抗體 LY-CoV555，均已進入預防和治療臨床試驗階段。Vir Biotechnology 聯合葛蘭素史 克開發的兩種候選單克隆中和抗體 VIR-7831 和 VIR-7832，VIR-7831 已經於 8 月 底進入臨床 II/III 期試驗，VIR-7832 也預計將於下半年進入臨床試驗。

國內公司中，君實生物和中科院微生物所聯合開發的 JS016、騰盛博藥的兩款中 和抗體 BRII-196 和 BRIII-198、邁威生物的 MW33 和神州細胞的 SCTA01 已進入 臨床試驗階段。其中君實生物的 JS016 領跑，是中國第一個、全球第二個進入臨 床試驗的新冠病毒中和抗體療法。該候選藥物也受到的禮來公司的青睞，雙方於 今年 5 月 4 日達成協議，禮來以最高 2.55 億美元的價格買斷 JS016 大中華區以外 的臨床開發和商業化權益。

再生元：中和抗體雞尾酒療法鼻祖，已有伊波拉抗體成功先例

禮來：通過合作開發尋新冠病毒中和抗體突破

Vir Biotechnology：與 GSK 合作開發新冠病毒單克隆中和抗體

君實生物：JS016 國內領跑，與禮來達成合作協議

神州細胞：國內第四個進入臨床的中和抗體

騰盛博藥：與清華、深圳三院合作開發新冠病毒中和抗體

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（報告觀點屬於原作者，僅供參考。報告來源：興業證券）

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