行研報告:抗體藥行業研究報告

目錄

　　1 抗體概述

　　1.1 抗體

　　1.2 抗體的製備過程

　　2 抗體藥概述及市場分析

　　2.1 抗體藥概述及發展歷程

　　2.2 抗體藥的分類

　　2 抗體藥概述及市場分析

　　2.3 抗體藥作用機制

　　2.4 抗體藥物的核心技術

　　2.5 抗體藥物的技術發展趨勢

　　2.6 抗體藥物的應用進展

　　2.7 抗體藥與化學藥相比的優勢

　　3 國際抗體藥分析

　　3.1 國際抗體藥市場發展

　　3.2 國際抗體藥技術發展

　　4 國內抗體藥分析

　　4.1 國內抗體藥市場布局

　　4 國內抗體藥分析

　　4.2 政策有利我國抗體藥發展

　　4.3 國內抗體藥研究情況

　　4.4 國內抗體藥研發企業概況

　　4.5 國內抗體藥產業投資分布

一、抗體概述　
1.抗體

　　抗體(antibody)指的是由抗原刺激後由免疫細胞產生的能與抗原發生特異性反應的免疫球蛋白，典型的抗體結構由兩條重鏈(H 鏈)和兩條輕鏈(L 鏈)構成，每條鏈又分為穩定區(C 區)和可變區(V 區)， 其中可變區的多樣性決定了抗體的多樣性與特異性，使得抗體具有結合特定抗原的能力。比較不同特異性抗體的VL和VH的胺基酸順序顯示，變異僅集中在其中少數區域的胺基酸上(15%～20%)，稱為超變區。(hypervariable)超變區是抗體的抗原結合位，與抗原決定簇的結構互補，故又稱為互補決定區(complementarity-determining regions，CDRs) 。

　　抗原以異源蛋白居多，通常情況下免疫系統能夠識別抗原上面的多個位點，針對不同的位點會特異性的產生針對該位點的抗體來結合抗原，由此產生的抗體集合我們稱之為多克隆抗體。多克隆抗體由多種針對不同抗原的抗體組成，因而特異性差,使用時容易出現交叉免疫反應，故治療範圍較小，僅限於免疫學檢測、被動免疫治療和緊急預防。鑑於多抗的種種不足，醫療工作者便開始試想能夠篩選製備出由單細胞增殖產生的，針對某一特定抗原決定簇的抗體，這樣可以大幅提高抗體的特異性，減少交叉免疫副作用，拓展治療範圍， 這類具有高度均一性抗體就被稱為單克隆抗體(monoclonal antibody，簡稱單抗或 mab)。

圖1. 單抗和多抗

資料來源： 渤海證券研究所

圖2. 抗體產生過程

資料來源： 長江證券研究所

　　單克隆抗體具有以下三個特點：

　　特異性： 單抗只針對含有特定抗原的病灶細胞(如腫瘤細胞)，因而專一性強、副作用較小;

　　特效性： 單抗主要被用於腫瘤和自體免疫疾病(如類風溼)等發病率較高、對人類健康影響較大的複雜疾病，現存療法(如放化療、激素療法)副作用強，效果有限。單抗的問世使其自然而然的成為了此類疾病的特效藥;

　　改造潛力大： 單抗藥物具有很強的改造潛力，在單抗或單抗片段上?「加掛」放化療藥物可以使藥物?精確「制導」到達病灶，大幅減少了用藥量和副作用。

　　目前，單克隆抗體在醫學上的應用主要有以下三類：

　　診斷試劑：主要用於檢測淋巴細胞表面分子，鑑別淋巴細胞;鑑定病原體，準確診斷傳染病; 腫瘤診斷和分型;測定體內激素含量等;

　　醫學科研：主要用於純化抗原;分析抗原結構和抗原決定簇分子功能等;

　　單抗藥物： 包括多個小類，細胞表面分子單抗用於移植排斥反應的防治; 細胞因子單抗用於自身免疫性疾病的治療;抗腫瘤單抗用於腫瘤治療。

　　在上述用途中， 單抗藥物無疑是最為重要、市場最大的應用領域。 相對於多抗和傳統化學藥物，單抗藥物具有多方面的優勢，這些特點使得單抗被廣泛的應用於抗腫瘤、自體免疫疾病治療、抗器官移植排異、抗感染等臨床治療領域。

表1. 單抗與多抗、傳統化學藥物對比

資料來源：興業證券研究所

2.抗體的製備過程

　　由於單一的 B 淋巴細胞克隆是比較活躍的細胞，它們往往因為自身活躍的基因表達狀 態，而比較容易凋亡，因此單獨獲得 B 淋巴細胞以後也很難大批量的獲取單抗。但 Georeges Kohler 和 Cesar Milstein 發明的「單克隆雜交瘤技術」解決了這個難題：他們將B細胞克隆和骨髓瘤細胞進行細胞融合，如此形成的雜交細胞具有腫瘤細胞不死的性質而大大延長了B細胞表達單克隆抗體的能力，使得單克隆抗體的運用成為可能。

　　在細胞體外培養技術尚未成熟前，科研人員將融合細胞注入小鼠體內，生產腫瘤，進而 產生大量腹水，單抗主要集中在腹水中，人們收集小鼠的腹水，然後提純得到單抗。但是該方法的缺點非常明顯，就是無法大規模的生產。隨著細胞體外培養技術的成熟，目前我們可 以將融合細胞在培養基中大規模的培養獲取單抗，這也為單抗藥物的誕生創造了有利條件。

圖2.人工製備單克隆抗體的過程
二 抗體藥概述及市場分析

1.抗體藥概述及發展歷程

　　抗體藥物是以細胞工程技術和基因工程技術為主體的抗體工程技術製備的藥物，具有特異性高、性質均一、可針對特定靶點定向製備等優點，在各種疾病治療，特別是腫瘤治療領域的應用前景備受關注。

　　第一代抗體藥物源於動物多價抗血清，主要用於一些細菌感染性疾病的早期被動免疫治療。雖然具有一定的療效，但異源性蛋白引起的較強的人體免疫反應限制了這類藥物的應用，因而逐漸被抗生素類藥物所代替。

　　第二代抗體藥物是利用雜交瘤技術製備的單克隆抗體及其衍生物。單克隆抗體由於具有良好的均一性和高度的特異性，因而在實驗研究和疾病診斷中得到了廣泛應用。1986年，美國FDA批准了世界上第一個單抗治療性藥物——抗CD3單抗OKT3進入市場，用於器官移植時的抗排斥反應。此時抗體藥物的研製和應用達到了頂點。隨著使用單抗進行治療的病例數的增加，鼠單抗用於人體的毒副作用也越來越明顯。由於大多數單抗均為鼠源性，在人體內反覆應用會引起人抗鼠抗體(HAMA)反應，從而降低療效，甚至可引起過敏反應。

　　近年來，抗體藥物的研發進入了第三代，即基因工程抗體時代。與第二代單抗相比，基因工程抗體具有如下優點：①通過基因工程技術的改造，可以降低甚至消除人體對抗體的排斥反應;②基因工程抗體的分子量較小，可以部分降低抗體的鼠源性，更有利於穿透血管壁，進入病灶的核心部位;③根據治療的需要，製備新型抗體;④可以採用原核細胞、真核細胞和植物等多種表達形式，大量表達抗體分子，大大降低了生產成本。

資料來源： 中商情報網、 FDA、 長城證券研究所

2.抗體藥的分類

　　隨著基因工程技術的發展，人們開始改變鼠源單抗的結構，使其更接近人源蛋白的構造，從而減輕其在人體內的免疫反應。目前的單抗產品主要可以分為以下四類：鼠源化抗體、嵌合型抗體、人源化抗體以及完全人源化抗體。

　　鼠源化抗體顧名思義就是完全分泌自小鼠細胞的抗體，其與人體的兼容性最差，容易引 起較強的免疫反應，目前已經較少使用。

　　嵌合型抗體就是把鼠源抗體的活性區域嵌合到人源抗體的穩定區域中，這樣鼠源活性區 域仍能夠發揮活性，識別目標蛋白。而新抗體 70%以上的區域均為人源抗體的穩定區域， 這樣可以大大降低抗體的異源性，使得嵌合抗體的效價更高。此外，嵌合抗體結合目標抗原 以後，其人源保守區域能夠被免疫系統識別，達到通過人體免疫來清除抗原的效果。

　　人源化抗體是將鼠源抗體基因中的活性片段轉接到人源抗體的基因表達框中，這樣表達 出來的抗體人源化區域的比例更高，能夠達到 90%左右，這樣能夠進一步提高單抗在人體 內的活性。

　　完全人源化抗體是將小鼠體內的目標抗體基因敲出，然後用對應的人源抗體基因代替， 這樣產生的抗體與人體內產生的抗體幾乎完全一樣，效價能能夠達到最高。

圖4.各種類型單抗的比較

資料來源：興業證券研究所

表2. 四代單抗技術對比

資料來源： Current Pharmaceutical Biotechnology、Methods、興業證券研究所

圖5. 1980-2004 年每年進入臨床試驗的各類型單抗產品數量

資料來源：長江證券

表1. 美國FDA批准的抗體藥物

(Therapeutic monoclonal antibodies approved by the US FDA)

二 抗體藥概述及市場分析

3.抗體藥作用機制

　　抗體藥物作用機制比較複雜，但一般可歸結為以下5類：細胞毒性藥物、抑制細胞增殖、調節細胞的激活和相互作用、調節人自身免疫系統、中和抗原。

圖6. 單抗作用原理

資料來源：生物製藥小編

　　3.1 抑制細胞的生長和增殖

　　某些抗體藥物可以通過結合腫瘤細胞增殖的生長因子，阻斷生長和增殖過程，可以用來治療癌症。如西妥昔單抗、Necitumumab、帕尼單抗靶向EGFR，用來治療頭頸癌和非小細胞癌等。帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和ado-trastuzumab靶向HER2(EGFR family)，用於治療乳腺癌。VEGF靶點與血管增生有關，癌細胞的增殖需要大量能量，通常伴隨血管增生。如阿柏西普、雷莫蘆單抗、雷珠單抗、貝伐珠單抗、康柏西普等，可用來治療癌症和wet-AMD等。

　　3.2 細胞毒性

　　癌症、自身免疫疾病的一個首要目標就是殺死異常細胞，抗體可以通過各種機制誘導細胞的死亡。ADC藥物通過細胞毒素殺死細胞，抗體藥物均可以通過ADCC、ADCP、CDC作用殺死細胞。

　　3.3 調節人自身免疫系統

　　自身免疫疾病從抗體藥物的發展中獲益巨大，如TNF-α抗體是迄今最為成功的藥物靶點。依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗，都是年銷售額80億美元以上的重磅炸彈藥物，阿達木單抗更是繼立普妥之後坐穩藥王寶座，2015年銷售額143億美元，2016年上半年即銷售77億美元。除了TNF-α，還有多個涉及調節炎症性反應的細胞因子靶點，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。

　　3.4 調節細胞激活和相互間作用

　　如上圖A中，T細胞的激活需要2種信號通路的協同作用：抗原呈遞細胞(APC)上的MHC與T細胞上的TCR(其中一個亞基為CD3)結合、APC上的CD80/86與T細胞上的CD28結合。FDA歷史上第一個抗體藥物Muromomab就是靶向CD3的，近年來雙特異性抗體的一個核心發展方向也是結合其他靶標與CD3，達到募集T細胞與靶細胞的作用，2014年，FDA批准了雙特異性抗體Blincyto(靶向CD19/CD3)。阿巴西普、貝拉西普則靶向CD80/CD86。這些抗體藥物的目的都是阻止T細胞的激活，從而治療自身免疫病或者器官移植後的排斥反應。還可以通過靶向T細胞上其他蛋白(如阿法賽特靶向CD2)、相關炎症調節因子的受體(如巴利昔單抗、達利珠單抗靶向CD25)來阻止T細胞的激活。

　　在針對癌症適應症的時候，則需要激活內源免疫系統來殺滅癌細胞。如伊匹單抗靶向CTLA4、納武單抗和派姆單抗靶向PD-1、阿替珠單抗(Atezolizumab)靶向PD-L1，即所謂的免疫檢點抑制劑，通過解除癌細胞對免疫細胞的抑制作用，殺傷癌細胞。

　　3.5 中和外源分子

　　FDA批准的第一個此類抗體藥物是怕利珠單抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴庫單抗、obiltoxaximab是FDA批准的另外兩個抗毒素抗體，均用於避免炭疽桿菌的感染。2015年，FDA批准了Idarucizumab，用於中和達比加群酯，主要用於逆轉達比加群酯的抗凝作用，使得後者的使用更有保險。

4.抗體藥物的核心技術

　　單抗的研發生產是一個技術密集型流程，大體可分為抗體篩選、抗體表達和抗體純化三個環節，每個環節都擁有其核心技術，這些核心技術環環相扣，形成了單抗生產企業的核心競爭力。

　　4.1 抗體篩選：噬菌體展示技術已成全人源單抗篩選主流

　　隨著單抗人源化進程的不斷深入，以噬菌體展示技術(詳見附錄)為核心的大規模單抗篩選平臺日益受到重視。該技術不僅可以獲得全人單抗， 而且不需要細胞融合， 不經過免疫動物， 實驗周期短，過程簡單，這是人源抗體製備技術的重大突破，目前國際上主流單抗生產企業均使用噬菌體展示技術篩選單抗藥物。

　　4.2 表達培養技術： 方法、規模、體系和表達量是?四要素

　　作為單抗研發生產鏈條中承上啟下的一環，表達培養技術是單抗產量形成和質量控制的關鍵，而判斷企業這方面技術水平高低的指標主要有表達方法、反應器規模、表達體系和表達量這「四要素」。

表3. 表達培養技術四要素

資料來源：興業證券研究所

圖4. 工業化單抗生產流程

資料來源：興業證券研究所

　　4.3 分離純化技術

　　在得到單抗之後如何有效的從培養液中分離純化產物是單抗生產最後一道關鍵環節，工業上一般採用硫酸銨沉澱、離子交換層析、蛋白-Sepharose 親和層析等方式純化單抗，由於平均每增加一個純化步驟產品得率會降低約 13%，因而在保證純度的同時儘可能提高得率也考驗著生產商的技術水平。

　　總的來說，一個單抗生產商如果在上遊能夠通過出色的研發平臺篩選出理想的單抗藥物;在中遊能夠高效大規模的進行發酵培養，表達單抗;在下遊能夠高效、高純度的分離純化單抗，那麼該公司就擁有了單抗研發生產的核心競爭力。

5. 抗體藥物的技術發展趨勢

　　根據單抗本身的技術特性和近年來的發展情況，我們認為未來單抗技術發展將呈現以下幾方面趨勢：

　　單抗全人化： 由於高人源化比例抗體在藥效和副作用方面的優勢，在過去 20 年中人源和全人單抗比例持續上升(08 年底銷售佔比分別為 31%和 11%)，而鼠源和嵌合單抗比例則不斷下降(08 年底佔比分別為 10%和 49%)，隨著全人化單抗篩選技術的成熟，在研的新型單抗藥物越發傾向於使用全人抗體技術，我們預計未來 5 年內新問世的單抗藥物中全人單抗將佔一半以上。

圖5. 人源化比例提高是大勢所趨

資料來源：興業證券研究所

　　抗體多樣化： 除了人源化比例的不斷提高，單抗研發也在多樣性上不斷推進。一方面， 單抗的藥物靶位逐漸多樣化，除了傳統的細胞表面抗原(CD 表面抗原，負責多種細胞信號轉導，截止 2009 年發現 390 種分子)，還包括了常見的細胞因子(如腫瘤壞死因子 TNF，血管內皮生長因子 VEGF，白介素 IL 等)，部分研製中的單抗藥物甚至可以識別多個抗原表位，具有更好的抗突變功能;另一方面，單抗藥物的結構也不再限於完整的單抗分子，而是包括了如 Fab、 scFV 等抗體 V區片斷或其複合物，這些片斷可以通過原核表達體系快速低成本表達，從而降低了藥物成本。

　　治療聯合化： 雖然在單抗治療腫瘤方面單抗具有副作用小、特異性高的特點，但由於中晚期腫瘤病灶巨大，一般單靠單抗並不能完全消除，這就需要使用單抗配合手術的治療方案，通過手術切除腫瘤主體，再使用單抗治療剩餘病灶或防止病灶轉移。除手術外，化學藥物和單抗聯合治療方案也日益受到醫療工作者的重視，如實驗證實 FOL+FOX4 方案(Avastin+奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)可以延長腫瘤患者生存期 2.5 個月。

6.抗體藥物的應用進展

　　目前正在進行開發和已經投入市場的抗體藥物主要有以下幾種用途：1.器官移植排斥反應的逆轉;2.腫瘤免疫診斷;3.腫瘤免疫顯像;4.腫瘤導向治療;5.哮喘、牛皮癬、類風溼性關節炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒症、多發性硬化症及其他自身免疫性疾病;6.抗獨特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤;7.多功能抗體(雙特異抗體、三特異抗體、抗體細胞因子融合蛋白、抗體酶等)的特殊用途。

　　在進行器官移植時，可以採用某些抗體類藥物來逆轉器官移植引起的排斥反應。如最早批准(1986年)進入美國市場的治療性抗體類藥物——抗CD3單抗即被用於腎、心臟、肝臟移植排斥的逆轉。抗體藥用於器官移植免疫排斥反應已發展比較完善。

　　近年來人們將更多的目光集中在治療腫瘤的抗體藥物開發上。「生物飛彈」，即將各種毒素、放射性同位素、化療藥物與識別腫瘤特異抗原或腫瘤相關抗原的抗體偶聯後，能夠特異殺傷腫瘤細胞的一類藥物。這種藥物經由靜脈注入人體內，藥效分子集中作用於腫瘤細胞，既增強療效又減少對機體的毒副作用。

　　抗體藥物目前市場佔有度較多的領域為抗癌和自身免疫性疾病，其次用於抗感染、心血管疾病、器官移植免疫排斥反應等。從近年來進入臨床試驗的單克隆抗體的適應症來看，未來一段時期內，腫瘤治療仍是抗體藥應用的主要佔比。

表2. 截止2016年全球上市抗體藥物數量

數據來源：藥渡

表3. 截止2016年全球上市藥物銷售額

數據來源：藥渡

　　對於後期開發階段(Ⅲ期臨床和BLA)的抗體藥物，《MAbs》雜誌主編Reichert, J.M自2009年底起連續9年每年推出「Antibodies to watch in ?.year」系列綜述，2010年初到2017年初的8年間後期開發階段抗體數目依序分別為26個、32個、25個、29個、38個、45個、60個和61個(備註：此處61個產品均為首次進入Ⅲ期臨床階段的未上市新產品，而上述IMGT資料庫查詢結果124個包括了已經上市產品正在進行的Ⅲ期臨床適應症擴展)。其中處於Ⅲ期臨床階段的抗體藥物數目及其適應症構成如圖2，從中可以看出針對非腫瘤適應症類的抗體藥物佔比有增多趨勢，在研抗體藥物種類更加多樣化。

表2. 2010-2017年初III期臨床階段產品適應症分布

數據來源：Reichert系列綜述

7.抗體藥與化學藥相比的優勢

　　相對於小分子藥物，單抗產品最大的優點就是「精確」，能夠針對特異性的靶點進行治療，降低副反應的同時增強了功效。以單抗產品使用最為廣泛的腫瘤治療為例。在傳統的治療中，腫瘤患者一般會接受化療和放療兩種治療，但是不論哪種方式都會對患者的身體造成極大的傷害。在化療過程中，患者一般會出現腸胃功能混亂，免疫力降低，造血功能受抑制等副作用;而放療使患者本身就要受到輻射傷害。究其原因，是因為這兩種傳統治療方法都是「廣譜」治療，也就是不論對腫瘤細胞還是正常細胞都會殺傷，這樣造成效價較低。而單抗產品能夠精確到細胞級別，針對病灶進行治療，效價較高。

　　單抗藥物開發更具資金和時間優勢。與開發創新化學藥物(包括小分子靶向藥物)相比，開發單抗藥物具有明顯的資金和時間優勢。開發一種創新型化學藥物需要在臨床前階段進行大量的分子篩選和動物試驗，有機化學家需要花費大量時間篩選出新的化學分子以發現「引導」化合物或對既有「引導」化合物進行新的修飾，並再次通過動物試驗來初步評價藥品的安全性以及收集吸收、代謝、排洩等相關生物效應數據，以保證該化合物可以進入人體臨床測試階段即成為「研究用新藥」。整個過程一般需要 5-7 年，花費上億美金。

三 國際抗體藥分析

　　1.國際抗體藥市場發展

　　單克隆抗體由於可精確的攻擊靶分子，且具有較少的毒副作用而成為人們期望中的理想藥物。經過一段曲折的發展歷程之後，於二十世紀九十年代進入了一個新的快速成長期。

　　隨著技術的不斷發展，1997 年，全球迎來了首個治療腫瘤的嵌合單抗藥物——Rituxan(美羅華)。Rituxan 是 Genetech 生產的一種用於治療 B 細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)的單抗藥物，通過聯合化療能顯著延長患者的生存期，同時作為嵌合單抗，Rituxan 的副作用相對較小，因而其在 B 細胞 NHL 的治療中得到了廣泛應用，加上次年 Remicade(類克)、Herceptin(赫賽汀)等重磅單抗藥物的上市，全球單抗產業開始了突飛猛進地發展。

　　1997-2015 年全球單抗產業發展迅猛,CAGR高達37.2%。1997年，全球單抗產業市場規模僅約 3.1 億美元，到 2015年，市場規模已達到916.3億美元，年均複合增長率高達37.2%。

圖7.單抗藥物2005-2015年全球總銷售額(單位億美元)

資料來源：長城證券

　　1997-2007年是全球單抗產業增長的爆發期，2008年後增速放緩明顯，但仍要顯著高於全球醫藥行業的整體增速水平。1997-2007 年是全球單抗產業增長的爆發期，十年CAGR高達 58.6%。2008年以後，全球單抗產業增速放緩明顯， 年均複合增長率降至 14.8%，但仍要顯著高於全球醫藥行業約5%的增速水平。

圖8. 1997-2015 年全球單抗產業市場增速與全球醫藥行業增速對比

　　單抗產業現已成為全球生物製品行業中佔比最大的子行業。經過多年的高速發展，單抗在全球生物製品行業中的市場佔比已由 1997 年 2.5%上升到 2015年的 34.7%，成為全球生物製品行業中市場佔比最大的子行業。與此同時，在單抗製品的帶動下，生物製品在全球藥品市場中的佔比也逐年攀升。

圖9. 1997-2015 年單抗在全球生物製品行業中的市場佔比

2.國際抗體藥技術發展

　　2.1大型藥企優勢明顯

　　單克隆抗體研發的技術壁壘較高，研發周期較長，需要強大的資金和技術支持，因此在 單抗技術方面大型企業具有明顯的優勢，因此目前國外重磅的單抗產品主要集中在羅氏(基 因泰克)，安進、GSK 和強生等公司，這些公司構建了成熟的單抗研發平臺，在靶位基因的 篩選，基因的測序，抗體結構的構建，以及工業化生產等一系列流程上有著技術優勢。從目 前已經上市銷售的品種來看，我們可以發現單抗產品已經由初期的鼠源性和嵌合性產品逐步 轉向了人源化和完全人源化產品，大型企業在蛋白結構重組方面也有自己的優勢。

表2 國外單抗產品列表

　　CTLA4：細胞毒T淋巴細胞蛋白, PD-1：程序性細胞死亡蛋白1

　　PD-L1：程序性細胞死亡配體1, PD-L2：程序性細胞死亡配體2

　　4-IBB：腫瘤壞死因子受體-9, IDO1：吲哚胺2，3-雙加氧酶1

　　LAG3：淋巴細胞活化基因蛋白3, KIR：殺傷細胞免疫球蛋白樣受體

　　OX40：腫瘤壞死因子受體4

　　TCR(T Cell Receptor，T細胞受體)、CAR(Chimeric Antigen Receptor，嵌合抗原受體)

數據來源：中國醫學科學院陳曉光教授

　　2.2靶點和適應症

　　各大公司在研產品很多，其大的研發趨勢是新靶點的發現和新增適應症，近年來看，在研產品還是以腫瘤治療為主，在原本治療淋巴癌、乳腺癌的產品基礎上，新增了對實體瘤、黑色素瘤、血液腫瘤、霍奇金淋巴瘤等有效的產品。

　　適應症的新增，與新靶點的發現緊密相關。過去，是以傳統的 CD 系列、IL 系列和 EGFR 靶點為主，近年隨著PD-1、PD-L1、PD-L2、OX40等新靶點的發現，研發種類也日趨多樣。當然我們也不能忽視同一靶點可以開發不同適應症，一般來說，同一個靶點在人的不同細胞中都存在，並且可能發揮不同的作用，因此充分發掘一個靶點在不同細胞通路中的作用，對於擴大一個單抗產品的適應症有重要的意義。

　　IMGT資料庫顯示目前(2017年2月17日)有針對298個靶標的抗體藥物正在進行開發或已經上市，較2016年同期的269個增加了29個靶標。除去前述的已有產品上市的40個靶點，在研的新靶標有258個。仍然是靶向腫瘤和免疫類的兩大類疾病佔絕大多數。據Reichert「Antibodies to watch in 2017」，2017年或近幾年有可能上市的新靶標有32個，可能獲批的新適應症約有18種。

表2. 近幾年可能上市的新靶標和新適應症

資料來源：IMGT 網站

四 國內抗體藥分析

1.國內抗體藥市場布局

　　目前全球化學製藥的創新已經進入瓶頸期，而生物製藥的創新則層出不窮，隨著新靶點 的發現和現有產品適應症的不斷擴大，治療性單抗產品的應用範圍不斷拓展。

　　我國單抗行業處於高速發展期，2010-2015年 CAGR近50%。我國單抗行業起步較晚，直到 1999 年才上市了第一個國產單抗藥物——注射用抗人 T 細胞 CD3 鼠單抗，主要用於器官移植排斥反應。經過十多年的發展，至2015年，我國單抗產業市場規模已達到75億元，近5年 CAGR 近 50%(2010年國內單抗產業市場規模約10.3億元)，發展迅猛。

　　2016-2020 年國內單抗行業 CAGR 達 30%。據中投顧問預測：到 2020 年，我國單抗產業市場規模將達到280億元，2016-2020 年年均複合增長率達30%，仍遠超 Research and Markets預測的未來5年全球單抗產業9.84%的增速水平。

圖10. 2010-2020 年我國單抗產業市場規模及預測

數據來源：長江證券

　　腫瘤治療的巨大需求推動我國抗體藥市場發展。國內單抗藥物主要應用於抗腫瘤領域。不同於國際市場，目前國內上市單抗藥物主要應用於抗腫瘤領域，相應市場佔比超過70%。

圖11. 當前我國單抗藥物主要應用疾病領域

資料來源：長江證券

　　我國惡性腫瘤患病人數不斷增加，市場規模持續擴大。受人口老齡化、環境汙染等因素影響，我國惡性腫瘤發病率逐年上升，患病人數持續增長。2015 年，我國抗腫瘤藥物市場規模已接近1000億元， 2020年則有望突破2000億元，市場空間巨大。

四 國內抗體藥分析

2. 政策有利我國抗體行業發展

　　2.1 產業政策

　　作為生物產業的重點發展方向之一，政府近年來出臺了一系列政策來鼓勵和支持我國單抗產業的發展。

表3.近年我國政府出臺的鼓勵抗體行業發展的相關政策

數據來源：政府網站，渤海證券研究所

　　2.2醫保政策

　　越來越多的單抗藥物進入到地方醫保目錄。單抗藥物價格通常較高，因而暫時未能進入到國家醫保目錄，但隨著其治療效果不斷被認可，越來越多的單抗藥物被增補到地方醫保目錄。隨著人社部在時隔七年之後再次對基本醫保藥品目錄展開調整，不排除有重磅級單抗藥物進入到國家醫保目錄的可能。

表4. 部分進入我國地方醫保的單抗藥物

數據來源：藥智網、藥源網

　　藥品審評審批政策：新藥審評時間長阻礙了我國創新藥的發展。長時間以來，我國新藥審評耗時冗長，2014 年我國1.1和3.1類新藥從申請臨床到上市獲批平均耗時63個月，遠遠 長於同期美國新藥的平均審評時間(約 10 個月)。新藥審評時間長不僅降低了我國藥企對創新藥研發的熱情，也使得我國在全球創新藥的競爭中逐漸處於劣勢。藥品審評審批制度改革將加快我國單抗行業發展。2015年8月，國務院發布《改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，明確將加快創新藥的審評審批，對創新藥實行特殊審評審批制度，單抗藥物作為創新藥的一員，必將受益於此次藥審改革，得到快速發展。

3. 國內抗體藥研發概況

　　至2017年2月17日，目前我國共有82家研製單位正在CDE進行171個抗體藥物的註冊研究，較去年同期增加企業11家，新增抗體32個。年度新增企業數屢創新高，2016年高達17家;加之以前進行過臨床註冊或已有產品獲批但現無註冊申報的6家企業，國內涉及抗體藥物研製的單位共計88家。

表2. 各企業申報抗體數

資料來源：生物製品圈

　　在這171個抗體藥中，生產註冊的僅有4個【上海百邁博的抗TNFα嵌和(CXSS1200005)，中信國健的抗CD20嵌和(CXSS1100021)、抗HER2人源化(CXSS0700053，CXSS1100005)，山東新時代的TNFαR-Fc融合蛋白(CXSS1000005);不計數武漢生物製品研究所已終止的抗出血熱鼠單抗(CXSS0800002)】。近5年無新申報生產註冊的產品，且隨著我國生物類似藥原則的出臺、標準的提高及與國際接軌，之前BLA申報的抗體的審評結局尚不得知。統計CDE「藥物臨床試驗登記與信息公示平臺」中登記的抗體藥物信息，至今有30家國內本土企業的共計43個抗體藥物處於各臨床研究階段。

　　在前述申報的171個產品中，以「1類新藥」申報的有48個，佔比28%。然而許多產品雖然以1類新藥申報但國外已經有了相同或相似產品上市，非真正意義上的「國內外尚無產品上市」的1類新藥。因可獲得的產品確切信息有限，粗略估判國內申報的產品中的85%可歸類為抗體類似藥或抗體仿創藥。其中僅搶仿7大熱門「重磅炸彈」抗體的申報數就高達91個，Bevacizumab、Adalimumab、Rituximab、Trastuzumab、Cetuximab、Etanercept、Infliximab的搶仿廠家數分別為23家、21家、15家、10家、9家、8家和5家，合計起來的總佔比雖然有降低趨勢，但仍達到了註冊抗體的一半以上(91/171=53%)，如果這些抗體類似藥都能夠順利進入市場，可以預見未來市場競爭態勢將會異常慘烈。

　　就開發熱點而言，國內企業已有了抗PD-1單抗、ADC藥物、去巖澡糖化抗CD20抗體、抗PD-L1抗體、抗PCSK-9抗體、雙特異性抗體的申報。

表5. 國內企業關於熱點抗體的申報情況

數據來源：生物製品圈

　　綜上可見，全球抗體藥物產業強勁發展，中國抗體藥物上市及原始創新產品開發嚴重不足。無論是已上市銷售的還是正在註冊研究的抗體藥物，國內企業在抗體靶標和新抗體基因發現、新抗體藥物創製、產品種類等諸多方面，都與歐美日等發達國家有較大的差距。如火如荼的抗體類似藥開發，對於解決國內抗體藥物臨床需求迫切、藥物可及性差等問題意義重大。但國內在研抗體同質化較為嚴重，需提升我國創新抗體藥物的開發及產業轉化能力。

4.國內抗體藥研發企業概況

　　目前我國已形成以北京、上海、西安、武漢等為中心的產業基地，但我國企業研發能力相對薄弱，國產單抗藥物主要為仿製藥，在國內單抗市場，進口藥仍佔主導，國內企業市場份額僅佔15%。但隨著國家政策大力支持國產藥品、進口藥品專利到期增加等利好因素的疊加，國內抗體藥物行業迎來發展機遇。

　　目前，在中國上市的抗體藥物共有 23 個，其中，13 個是進口藥，中國人開發生產的抗體只有10個，並且4個鼠源的抗體已無銷售。2016年，中國抗體市場規模為 13.8 億美元，其中，83% 的市場份額被進口抗體藥物壟斷。

表4. 國內已上市抗體藥

資料來源：長江證券

表2. 國內抗體藥研發現狀

數據來源：醫藥時間

　　近幾年，中國創新生物藥的發展取得了一些令人矚目的成績，我國第一個具有全球智慧財產權的單克隆抗體類藥物康柏西普直通(專利持有人為成都康弘生物科技有限公司)美國 FDA 臨床 III 期。我國在PD-1、PD-L1方面的研究不斷取得突破，已成功報批的藥企就有7家：君實生物(我國首個PD-1單抗獲批)、恆瑞(2016年2月PD-1單抗獲批臨床)、百濟神州、嘉和(2016年4月PD-1單抗臨床申請獲受理)、信達生物、思路迪(我國首個PD-L1單抗新藥)、譽衡。同時，國內藥企與國外企業抗體藥物合作不斷增加，如藥明康德和阿斯利康、恆瑞和Incyte、信達和禮來、廣東的中山康方等等。

　　目前國內抗體藥研發實力較強的公司包括，傳統優勢藥企，如復星、恆瑞、齊魯、海正等，以及創業型企業，如信達、康寧傑瑞、百濟神州等。還有一些科研院所。目前申報抗體品種數大於5家以上的企業有齊魯製藥、海正藥業、復宏漢霖、上海恆瑞、深圳龍瑞等9家企業。

表2. 國內治療性抗體申報情況

數據來源：火石創造

抗體研發企業大概可以分為以下幾類：

　　1、以中信國健、百泰為代表，國內最早擁有上市抗體藥物產品的生物藥物企業，有研發、生產、營銷的完整產業鏈。但在產業劇烈變革的時代，也面臨諸多挑戰。

　　2、 以海正藥業、康弘藥業為代表，本身已經具有一定規模的中藥、化藥企業，最早一批重金布局抗體藥物領域的企業。海正在研產品線豐富，但上市產品安百諾營銷壓力大，後續面臨新一批抗體藥物研發企業的激烈競爭。康弘的郎沐雖上市較晚，但頭頂首個獲得 WHO INN 的光環，佔據了地利人和，獲得了初步成功，後續仍有 KH903、KH906 等pipeline 儲備。但俞德超走後，生物藥長遠如何布局，還要再看。

　　3、以齊魯製藥、嘉和生物、復宏漢霖為代表，資本充足，起步較晚，以符合國際標準的高質量生物類似藥為突破點來破局。但這類企業也最多，競爭也最為激烈。包括正大天晴、華海藥業等一大批企業。

　　4、以恆瑞醫藥、百濟神州等為代表，研發水平著眼國際水準，靠自主創新達到核心競爭力。這裡面又分為兩類，一類是已經擁有雄厚資本的恆瑞藥業，立志於成為國際一流的創新推動型藥企，一類是百濟神州這種研髮型企業，通過資本市場以及合作開發方式，來獲得前期研發需要的資本。這也是歐美通行的研發模式。

　　5、不得不提的還有國內的生物藥物 CRO/CMO 產業，這類企業在整個抗體藥物發展過程中將發揮巨大作用，甚至影響產業格局。

5.國內抗體藥產業投資分布

　　投資簡介

　　抗體產業的熱度也吸引了眾多的資本介入，從2012年到2017年上半年抗體藥物企業共披露融資次數47次，涉及融資金額達130億元。從披露投融資情況看，從2015年開始，抗體產業不管是從融資次數還是融資金額上都有大幅提升，產業熱度居高不下，融資次數和融資金均以A輪和B輪居多，提示我國抗體產業仍處於上升階段。

表2. 近5年國內抗體藥物企業披露投融資金額及筆數

　　以高領資本、元禾原點、毓承資本、禮來亞洲基金、啟明創投為代表的投資機構為抗體領域的繁榮提供了資本支持。

                                              表2. 資本主要投資項目
投資風險

　　對於生物創新藥來說，由於其開發的複雜性，眾多國內企業選擇合作開發模式以共擔風險。由於生物醫藥專利的複雜性、抗體領域靶點和技術的易重疊性，抗體藥物專利問題愈發突出與明顯， BMS和默沙東的PD1專利大戰、安進/賽諾菲關於PCSK9表位的專利之爭更是為國內企業在抗體領域專利布局敲響警鐘。