得益於研發團隊反應速度快、企業介入研發過程早、主管部門支持力度大等原因，我國團隊可能在全球第一批拿到中和抗體藥物臨床試驗批文
中和抗體藥物可能具備了在沒有疫苗時被動預防感染，以及感染後有效治療的雙重效果
中和抗體藥物主要應用於中、重症患者，如果能夠防止中等症狀患者向重症發展，使用中和抗體藥物相當划算
文 |《瞭望》新聞周刊記者 扈永順
新冠肺炎治療藥物傳出好消息——安全性和特異性強且能大規模用於臨床的中和抗體藥物，有望在不久的將來用於新冠肺炎的治療和預防。
「我們已經向國家藥監局、美國食品藥品監督管理局提交了開展人體臨床試驗的審批文件，預計今年夏季就能開展臨床試驗。」中國科學院微生物研究所嚴景華團隊史瑞博士接受《瞭望》新聞周刊採訪時說。
此前，嚴景華團隊與高福團隊、王奇慧團隊聯合中科院武漢病毒所、北京地壇醫院、解放軍總醫院第五醫學中心、中國疾病預防控制中心病毒病所、上海君實生物醫藥科技股份有限公司等機構，合作研發了針對新冠肺炎的全人源中和抗體藥物，並已利用恆河猴評估該中和抗體藥物在預防和治療新冠肺炎中有效。這一成果5月26日在線發表於《自然》雜誌。
「開展非人靈長類動物模型實驗，是臨床前研究最重要的實驗，主要是通過觀察猴子的病理變化、病毒載量變化驗證抗體藥物的有效性，只有完成這個實驗才能進入臨床試驗。」史瑞介紹。
目前，這一具有重大臨床應用前景的中和抗體藥物已申請發明專利並進入產業化快速發展通道，已經製備了可供Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗用的抗體藥物。
據了解，在拿到臨床試驗批件後該中和抗體藥物即可進行臨床試驗，如果一切順利，今年10月即可完成試驗，屆時每月可生產14000人份的抗體藥物。這將成為我國在全球抗擊新冠肺炎中的又一重要貢獻。
3月20日，中國科學院微生物研究所研究員嚴景華與團隊的學生們討論實驗結果 王強攝/本刊
中和抗體藥物研發為何這麼快
中和抗體是人體B淋巴細胞產生的一類特殊抗體。當病毒入侵人體細胞時，抗體能與病毒表面的受體結合位點結合，實現提前「佔位」，避免病毒與細胞的結合。
北京大學基礎醫學院副院長、藥理學系主任楊寶學向《瞭望》新聞周刊介紹，新冠病毒主要通過表面刺突S蛋白與人體細胞上的血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合實現感染。如果以S蛋白為靶點，研發出特異的中和抗體，並在體外大量「生產」這種中和抗體，當易感人群接觸到新冠病毒後，把中和抗體藥物作為「外援」注射進人體，迅速結合病毒的S蛋白，就可阻斷病毒與人體細胞ACE2受體的結合，使病毒不能進入細胞。換言之，抗體藥物可解決人體自身尚未產生中和抗體的問題，發揮預防和治療病毒感染的作用。
由於中和抗體藥物具有特異性強、起效快等優勢，國內外已有多個團隊就此展開研究。由中科院自主研發的中和抗體藥物，或成為全球第一批拿到臨床試驗批文的藥物。
談及為何能夠快速研製出中和抗體藥物並完成臨床前試驗，史瑞介紹，主要原因有三：一是團隊反應速度快，很早就篩選出中和抗體，二是企業介入研發過程早，三是科技部、中科院等主管部門的大力支持。
首先，從快速篩選抗體看，中科院微生物所的抗體篩選平臺，是2012年後逐漸建立起來的，在國內起步較早。利用該平臺，團隊在MERS病毒、裂谷熱病毒、寨卡病毒疫情暴發期間，都曾成功篩選到中和抗體。
新冠肺炎疫情發生後，微生物所以國家重大任務為指引，迅速組建攻關團隊。由於新冠肺炎屬新發傳染病，很多致病機理還不清楚，前兩個批次的高活性抗體篩選曾一無所獲。困難時刻，團隊優化抗體篩選方案，打破常規技術環節，提高篩選效率，於2月10日，第三輪篩選出2株具有高度中和新冠病毒活性的抗體CA1和CB6，並在體外試驗均觀察到較強的針對新冠病毒的特異中和活性。
在基礎研究方面，微生物所通過大團隊合作，於2月發現新冠病毒入侵動物細胞分子機制，鑑定出病毒表面蛋白與細胞受體結合的關鍵胺基酸，這項發現幫助團隊更有側重性地篩選出抗體。
在中和抗體篩選項目攻關期間，團隊成員放棄春節假期，全員到崗，實行三班倒工作制，實驗室24小時不間斷開展篩選與檢測，統籌項目安排，將進度規劃精確到每個小時，將平時一周才能完成的研究內容壓縮到3天以內拿到結果，使項目進程快速推進。
其次，企業較早參與中和抗體藥物研發也對快速研製產生助力。據了解，通常情況下，科技成果轉化中，企業越早介入科研機構的研發流程，其承擔的科技成果轉化失敗風險就越大。儘管面臨潛在風險，但基於長期合作的基礎，上海君實生物科技公司仍然在3月就參與到微生物所的研發流程。「我們早期篩選出了抗體基因，要把基因導入體外細胞，讓其穩定生產抗體，就需要穩定細胞株，由於君實生物介入研發早，將原本需要4～6個月才能製備好的穩定細胞株縮短到3個月，5月份已完成2000升規模的抗體製備，為抗體藥物申報臨床打下了基礎。」史瑞介紹。
最後，科技部、中科院及微生物所等各級主管部門的大力支持也加速了研發進程。比如，經過科技部統籌安排，中科院快速協調，使恆河猴相關實驗在中科院武漢病毒所P4生物安全實驗室優先完成。微生物所則全面保障物資供應，在防護裝備和消毒試劑有限的情況下，向一線人員傾斜，保證了項目的順利推進。
可能兼具治療和預防的雙效果
在恆河猴實驗中，科研團隊在給健康的模型猴注射中和抗體藥物後，該中和抗體能夠完全阻斷模型猴感染新冠病毒；已經感染新冠病毒的模型猴，使用抗體藥物治療後，則顯著降低了猴呼吸道中新冠病毒的載量。
這意味著，中和抗體藥物在人體中也可能具有治療、預防新冠肺炎的作用。也可以說，該抗體藥物可能具備了在沒有疫苗時被動預防感染，以及感染後有效治療的雙重效果。
從預防作用看，清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝向《瞭望》新聞周刊介紹，中和抗體藥物可以發揮一定程度的保護作用，與疫苗能產生的部分保護作用類似，都是利用抗體阻斷病毒傳播。但疫苗是刺激人體自發產生抗體，並且能夠誘導很多其他免疫機制，只需注射一到兩次疫苗就能產生長期的免疫作用。注射中和抗體藥物則容易在體內被代謝。
按照嚴景華團隊的實驗數據，抗體藥物的半衰期為21天，在注射抗體的這段時間內就能預防新冠病毒感染。
丁勝認為，即便如此，抗體藥物與疫苗仍是互補關係，不是相互替代的關係，兩個不同手段可以覆蓋不同場景，例如健康人群可以注射疫苗，如果中和抗體藥物先研發出來，則可快速用於應急狀態中的高危人群，如醫護人員、海關人員等的預防。
從治療作用看，中和抗體藥物是一種生物製藥，屬大分子藥，與傳統化學合成藥（小分子藥）相比，具有治療效果好、安全的特點。
丁勝說，小分子藥物可以作用在病毒複製的各個環節，也可以作用在宿主、細胞的某些靶點，還可以影響宿主的免疫力。由於小分子藥物的專一性差一些，產生副作用的可能也就更大一些。而中和抗體藥物的靶向性相對更專一，針對新冠病毒設計的中和抗體藥物作用於病毒表面抗原的某一個位點，屬於精準打擊。
在安全性方面，史瑞介紹，他們開發的是全人源單克隆抗體，即中和抗體基因完全來源於人體，是經過人體免疫系統自然選擇的，而且作為藥物的中和抗體還要經過嚴格的臨床試驗以確保其安全性。
嚴景華團隊也關注到抗體依賴增強效應（ADE效應），就是病毒在感染宿主細胞時，由於某些原因，抗體在病毒感染過程中發揮相反作用——它們協助病毒進入靶細胞，提高感染率。
為避免ADE效應、確保臨床應用的安全性，嚴景華團隊在工程化過程中對CB6抗體的Fc段進行LALA突變，避免可能的副作用。「這一技術積累源於在研究寨卡病毒ADE效應時，我們發現一些抗體突變後就不會產生ADE效應，因此我們對該效應有了解，也知道怎麼解決。」史瑞介紹。
使用中和抗體藥物划算嗎
楊寶學介紹，與常規小分子藥物的臨床試驗類似，中和抗體藥物也需要經過三期臨床試驗。
楊寶學說，Ⅰ期臨床試驗主要是人體安全性研究，試驗人體能否耐受，有無嚴重不良反應，觀察藥物在人體內的代謝情況，需要100名左右的試驗者；Ⅱ期臨床試驗主要是治療作用初步評價、安全性研究，確定藥物是否有效，需要100～500名試驗者；Ⅲ期臨床試驗為擴大臨床試驗，需要觀察藥效、毒性、不良反應、機體狀況等多方面指標。這一階段需要1000～5000名試驗者，並且要在多個臨床基地觀察，看藥物效果和安全性能否在不同試驗者身上重現。在常規情況下，臨床試驗需要6年左右時間。
「不過在疫情暴發的特殊時期，藥物可能會被緊急授權使用。」楊寶學說，現在國內外都有藥物緊急研發、加速授權使用的情況。只要證明藥物的安全性足夠，在完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，並在保證會繼續開展Ⅲ期臨床試驗的基礎上，可以在沒有完成所有臨床試驗程序的情況下，向藥監部門申請應急使用，一邊使用、一邊評價藥物有效性。
據悉，目前嚴景華研究員與合作團隊也做好了中和抗體藥物進入臨床以後，按同情給藥方式使用的準備。
丁勝認為，雖然生產抗體藥物有技術門檻、工藝流程複雜，對技術人員、設備要求高，對質量控制也非常嚴，但目前已有相當多成熟的抗體藥物生產工藝，一些公司在授權下也可大規模生產。
從各公司大同小異的工藝流程看，首先要選取能夠高效率、穩定表達中和抗體的宿主細胞構建穩定表達細胞株，將這種細胞株在發酵罐中培養，之後進行抗體提取、純化，做成製劑。不過正是這種複雜的工藝流程，使抗體藥物的價格較常規藥物有所提高。
此外，中和抗體藥物使用量較大。與一個人用量在50～100微克的疫苗相比，抗體藥物用量通常是1～3克，抗體藥物開發成功後，打一針中和抗體估計需要花費幾千元。
在受訪專家看來，救治一個危重症新冠肺炎患者，花費通常在幾十萬到上百萬元。而中和抗體藥物主要應用於中、重症患者，如果能夠防止中等症狀患者向重症發展，使用中和抗體藥物還是相當划算的。□