近日，清華大學醫學院張林琦教授、生命學院王新泉教授課題組以及國家感染性疾病臨床醫學研究中心（深圳市第三人民醫院/南方科技大學第二附屬醫院）張政課題組取得最新合作研究成果，研究分離得到的高活性中和抗體，為研發抗新冠病毒抗體藥物打下了堅實的基礎。相關成果5月26日在《自然》雜誌以「Accelerated Article Preview」方式，在線發表了題為《人類新冠病毒自然感染誘導的中和抗體》（Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection）的研究論文。
單個B細胞分選，抗體克隆與抗體組庫分析
B淋巴細胞是體內產生和分泌抗體的專職細胞，在抗擊感染、腫瘤和自身免疫疾病過程中發揮著關鍵的作用。從數量上看，抗體可以構成血漿總蛋白量的20%左右，並隨著血液的流動在全身持續不斷地巡視外來入侵的病原體，並對其實施強大的抑制和清除作用。在人體接種疫苗後所誘導產生的保護性免疫反應中，B細胞所產生的針對病原體的抗體，特別是具有中和能力的抗體起著關鍵性的作用。
自2019年底新冠肺炎疫情暴發以來，三個團隊便合作展開了針對新冠病毒的單克隆抗體的合作研究。新冠病毒進入細胞依賴於病毒刺突蛋白的受體結合域(RBD)與受體ACE2的特異性結合。張林琦和張政團隊合作，從8例SARS-CoV-2感染者的單個B淋巴細胞中分離並鑑定出了206個特異性靶向RBD的單克隆抗體，發現這206個單克隆抗體的中和活性與其競爭ACE2結合RBD的能力密切相關，並就一系列高活性中和抗體（P2C-1F11，P2B-2F6、P2C-1A3等）的假病毒和活病毒中和能力進行了深入研究。王新泉團隊解析了RBD與抗體P2B-2F6的複合物晶體結構，顯示抗體結合產生的空間位阻可以抑制病毒RBD與ACE2的結合，從而阻斷病毒的進入。這些發現表明，靶向RBD的中和抗體是針對新冠病毒特異性的抑制劑，具有廣闊的臨床應用前景。
值得一提的是，三個團隊均是合作多年的「老搭檔」。張林琦教授與王新泉教授兩個實驗室合作已近10年，積累了諸多病毒相關領域的研究經驗。此外，與清華大學醫學院向燁教授課題組的合作，在SARS和MERS的研究過程中取得了十分有意義的研究成果，這些經驗對於團隊開展新冠病毒研究提供了堅實有力的支持。
此外，張林琦教授團隊與深圳市第三人民醫院張政教授團隊，針對多個困擾人民健康的病毒性疾病，開展系統和深入的研究。如：發現B淋巴細胞和T淋巴細胞的相互協調對保護機體發揮著重要的作用。特別是在B淋巴細胞研究方面，利用領域內最先進的理念和知識，開發和優化的多個抗體研究平臺技術，在較短時間內，從微量的血液中篩選、分離和獲得大量高效抗病毒抗體和編碼基因，為此次抗新冠病毒抗體的研究奠定了堅實的基礎。
三個團隊術業專攻、強強聯合，自1月25日正式攜手合作至今，在短時間內取得了一系列階段性突破。前期，王新泉教授團隊與張林琦教授團隊合作解析了新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結合區（receptor-binding domain，RBD）與受體蛋白ACE2複合物的三維空間結構。準確定位出病毒受體結合區和受體蛋白ACE2的相互作用位點，闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制。
高效中和抗體P2B-2F6與新冠病毒表面刺突糖蛋白受體結合區（SARS-CoV-2 RBD）複合物的晶體結構分析
此次新冠病毒高效中和抗體的研究是三個團隊緊密合作的又一重要成果，為治療性抗體藥物開發奠定了堅實的基礎。目前，高活性中和抗體的生產和臨床研究工作正在全力推進中，力爭儘快實施動物體內的安全性和保護性評估，開展人體臨床試驗和推向臨床應用，造福於廣大新冠肺炎感染者，為遏制疫情發展作出貢獻。
深圳市第三人民醫院鞠斌博士、清華大學醫學院張綺博士、清華大學生命學院葛紀彎博士為本文的共同第一作者。清華大學醫學院張林琦教授、深圳市第三人民醫院張政教授、清華大學生命學院王新泉教授為本文共同通訊作者。本研究得到了國家科技部、國家衛健委、國家自然基金委、北京市科委,國家蛋白質科學研究（北京）設施清華大學基地及深圳市科技創新委員會應急攻關專項的關鍵技術支持，並得到北京市結構生物學高精尖創新中心、北京市生物結構前沿研究中心、蛋白質科學教育部重點實驗室、國家重點研發計劃、騰訊基金會、水滴籌和泰合資本的大力支持。
文章連結：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2380-z
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來源 | 醫學院
編輯 | 趙姝婧