新冠中和抗體研究也有新突破|病毒|細胞|疫苗|血清_網易訂閱

2021-01-13 網易

  綜合生命時報,環球時報等信息

  據國內外專家預測,抗擊新冠病毒可能會成為一場持久戰,不排除疫情每年都會捲土重來的可能。

  目前,各國都在積極尋找應對之策:

  現階段,已經有110個正在研發的新冠肺炎疫苗備案,其中8 個已進入臨床試驗。

  前不久,藥物方面也傳來好消息,能有效阻斷新冠病毒的中和抗體被陸續發現,它被認為是候選療法之一,給人們帶來了新希望。

  

  對抗新冠病毒,中和抗體和疫苗的區別是什麼,在治療過程中有哪些利弊?

  受訪專家

  武漢大學醫學部基礎醫學院病毒研究所教授 楊佔秋

  中國農業大學分子生物學博士 湯波

  抗體產生的過程

  微生物入侵人體後,會刺激產生很多種抗體,但只有部分抗體能迅速識別微生物,並在其入侵人體細胞前將其「抓住」,保護人體不被感染。這個過程就叫中和作用,發揮作用的抗體就是中和抗體。抗體療法就是直接用抗體對病原體感染、腫瘤等進行被動免疫治療的方法。通俗地說,就是人為補給抗體來支援免疫系統。

  血清療法

  我國抗擊新冠肺炎疫情中使用的血清(漿)療法,本質上就是一種抗體療法。

  檢測發現,人體感染新冠病毒後,一周內會產生IgM抗體,但8~12周後會迅速減少;感染後1~2周會產生IgG抗體,屬於中和抗體,在3~4周達到高峰,可持續存在幾個月甚至更長時間。

  在阻擊病毒方面,IgG抗體發揮主要作用。提取新冠肺炎康復者血漿治療其他患者就是這個原由。

  單克隆抗體

  抗體療法還會用到單克隆抗體和基因工程抗體,與血清(漿)療法相比只是製備方法不同。

  單克隆抗體又被稱作「生物飛彈」。人類的血漿中大約有數千萬至上億種抗體,用其對抗新冠病毒類似於「萬箭齊發」,在瞄準新冠病毒的同時,也可能牽連無辜;單克隆抗體是經過人為篩選和製備的抗體,成分單一,就像飛彈一樣,可精準擊中新冠病毒的某個抗原部位。抗伊波拉病毒的抗體藥REGN-EB3就是一種單克隆抗體,可救活94%的患者,很多腫瘤、自身免疫性疾病也會使用單克隆抗體藥物來治療。

  基因工程抗體

  基因工程抗體是對抗體的胺基酸序列進行修飾,相當於進一步「純化」,療效更強。

  中國農業大學分子生物學博士湯波分析稱,血漿療法是目前最快得到應用的抗體療法,但它存在一定風險。例如,血漿成分比較複雜,不同人的血漿濃度及活性也不盡相同,治療效果難以把控;血漿中有較多雜質,甚至可能包含其他病毒,這就有引發不良反應及再度傳染疾病的風險。

  單克隆抗體和基因工程抗體理論上可以保證抗體的純度和濃度。如果說病毒是鎖,這兩類抗體就是鑰匙,針對性強,效果更理想,不良反應也更少。

  楊佔秋也表示,血漿療法需要提取新冠肺炎患者康復後血漿中的免疫球蛋白,來源有限,面對當下全球數百萬病例的需求,根本不夠用;而後兩者雖然可以實現大規模批量生產,但技術複雜,研發周期會比較長。

  抗體藥研發應該沒有疫苗快

  控制疫情主要靠檢測、隔離、預防和治療。

  但如果疫情變得常態化,那正如各國科學家所期待的那樣,抗體藥物將成為治療新冠肺炎的有效「武器」。兩位專家均認為,在疫情持續的情況下,疫苗和抗體藥物無疑是最關鍵的控制辦法,一個重在防,一個重在治。

  

  疫苗能訓練人體免疫系統掌握消滅病毒的方法,以便病毒入侵時直接除掉它們,這對於應急狀態中的醫護人員及普通易感人群具有十分重要的預防作用;

  抗體藥在治療方面具有精準、起效快的優勢,對當前數百萬例患者而言是迫切需要的。

  不過,兩位專家認為,就目前情況來看,新冠肺炎抗體療法面臨諸多不確定性,還有很長的路要走。

  難點1

  快速篩選「優質」抗體

  湯波說,抗體藥的研發有比較成熟的技術,目前最大的難題在於如何快速篩選出優質、高效的中和抗體。

  不少研究團隊找到的中和抗體僅僅停留在體外實驗階段,要真正驗證其安全性和有效性,還需經歷動物實驗和三期人體試驗。

  一款新藥從研發到上市通常需要3~5年的時間,即使在特殊背景下加速研究,至少也需要2年左右。疫苗的研發很可能比抗體藥更快一些,當前不少疫苗研究都進入了臨床試驗的二、三期,而針對新冠病毒的抗體藥物基本沒有進入大規模的臨床試驗階段。

  難點2

  病毒突變可能導致抗體藥失效

  近期多項研究顯示,新冠病毒已發生突變,並檢測到了一種新毒株。湯波表示,如果抗體藥物針對的病毒靶點發生了突變,就可能面臨失效。

  難點3

  病毒抗體藥容易夭折

  全球範圍內從事新冠病毒中和抗體研究的團隊屈指可數。

  實際上,不光對突發病毒無法很快製備抗體藥物,即使對「相識」了很多年的病毒,人類成功製造出的抗體藥也只有兩種,分別是治療呼吸道合胞體病毒和愛滋病毒的藥物.

  一方面是因為相比疫苗,抗體藥物在生物技術和臨床試驗上的研發難度都更大;另一方面則與其研發出來後「前途未卜」有關。我們尚不能確定新冠肺炎疫情會持續多久,抗體藥物的研發進程不一定趕得上疫情褪去的速度,很容易夭折。即使研發成功,疫情一旦過去,它就可能變成曇花一現的孤兒藥。

  

  目前前沿抗體的研究進展

  血漿中的抗體不計其數,種類約有10的7-8次方之多。在血漿中尋找中和抗體猶如大海撈針,絕非易事。

  5月4日,荷蘭烏得勒支大學、伊拉斯姆斯醫學中心報告說,他們已經鑑定出一種完全人源的單克隆抗體,可以阻止新冠病毒感染培養的細胞。

  5月5日,《細胞》雜誌發表一項新研究:比利時科學家發現羊駝體內產生的抗體可以消滅新冠病毒,並且效果良好。

  5月12日,哈佛大學和Scripps 研究所的團隊,利用高通量抗體分離平臺,快速篩選出了1000多種新冠病毒特異性抗體,其中的一些抗體表現了很好的病毒中和活性,在倉鼠病毒感染模型中,也展示出了抑制病毒感染的保護效果。

  5月15日,匹茲堡大學利用噬菌體展示技術,篩選到了多個單克隆抗體,對新冠病毒有很好的中和效果。在hACE2轉基因小鼠的動物試驗中,也展示了抑制病毒感染的能力,在預先注射中和抗體之後,5隻小鼠裡只有一隻被新冠病毒所感染。

  5月16日,洛克菲勒大學的研究團隊,從68個COVID-19康復患者外周血單核細胞中,篩選到了表達新冠病毒抗體的記憶B細胞,獲得了多個具有高中和活性的單克隆抗體。

  5月16日,美國加州生物製藥企業Sorrento Therapeutics宣布,發現一種能100%抑制新冠病毒感染的中和抗體STI-1499,4天內可清除病毒。(但有人質疑)

  除此之外,美國新冠「曼哈頓計劃」的報告也特別強調了單克隆抗體的作用,稱其是最有希望的抗病毒療法。

  在中國,3月24日,第四軍醫大學陳志南院士團隊發表論文稱,新冠病毒的入侵「兇器」是其表面的S蛋白,並針對其研發出了美普拉珠單克隆抗體。小型臨床試驗顯示,美普拉珠單克隆抗體能顯著改善新冠肺炎症狀,並將病毒核酸轉陰時間從平均13天縮短到3天。

  3月27日,清華大學張林琦團隊與深圳市第三人民醫院張政教授團隊合作,從康復者體內成功分離出高效抗體,可以中和新冠病毒。張林琦表示,在20幾種抗體測試中,有4種抗體能夠成功阻斷新冠病毒,其中有2種抗體的阻斷效果特別好,可以將新冠病毒S蛋白受體結合域(RBD)與人細的血管緊張素轉化酶2(ACE2)的結合降低99.2%和98.5%。預計5月底,其單克隆抗體藥物將進行動物安全性和有效性實驗。

  5月4日,君實生物發布公告稱,君實與禮來製藥籤約,雙方將合作研發及商業化SARS-CoV-2中和抗體。禮來製藥首席科學官、禮來研究實驗室總裁Daniel Skovronsky說,「君實生物提供的數據表明,先導抗體可能具有適當的特性,能夠支持它在患者中進行治療用途的驗證,以及在保護高危個體不受感染方面的潛力探索」。

  5月9日,軍事醫學科學院生物工程研究所陳薇院士團隊和西湖大學周強團隊發表文章稱,單克隆抗體4A8具有強病毒中和能力,體外實驗發現,它可以明顯抑制新冠病毒活性。

  5月17日,北大謝曉亮團隊利用其在單細胞基因組學的專長,聯合佑安醫院,從60位康復期病人身上篩選出8558種病毒蛋白結合抗體序列,成功找出14株高活性的中和抗體。

  動物實驗是通過中國醫學科學院實驗動物研究所秦川團隊的小鼠模型,「給感染新冠病毒的小鼠打入我們篩選的中和抗體後五天,小鼠肺裡的病毒就減少了2400倍,這意味著如果事前給小鼠注入抗體,將會避免它被新冠病毒感染。」謝曉亮團隊的科研發現不僅證明有望用於新冠肺炎的治療,而且還有短期預防效用。「這個實驗特別重要,證明我們篩選的中和抗體製成的藥物是可以用的,這一結果使得我們比目前已發表文章的各科研團體的實驗結果都要好。」謝曉亮說。

  謝曉亮在採訪中表示,同期其他國內外科研團隊還沒有取得如此明顯的科研成效。「我們找到的抗體活性特別強,抑制病毒的效力非常強大。因此如果製成藥品,只需很小的劑量就能達到效果。成本更低,安全性更高,是我們的特點。」

  5月18日,中國首都醫科大學、中國科學院微生物研究所、中國科學院天津工業生物技術研究所、深圳市第三人民醫院等共同研究發現,從一名新冠康復患者的外周血單核細胞中分離出的4種人源單克隆抗體,對新型冠狀病毒均有中和能力。其中,分別被稱為B38和H4的兩種抗體能有效阻斷新冠病毒感染。

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