新冠病毒如何侵入人體細胞?專家最新成果揭曉答案

2020-12-03 大眾日報

此前的研究表明，新冠病毒要想侵入人體細胞，必須藉助它表面的S蛋白抓住人體細胞膜表面的ACE2蛋白，並與之結合，才能進入人體細胞為非作歹。

那麼，S蛋白是如何抓住ACE2蛋白的?ACE2蛋白長的什麼樣?兩者結合的過程中到底發生了什麼?

答案來了：西湖大學周強團隊的兩項最新成果，分別揭示了ACE2蛋白的全長結構，和新冠病毒入侵人體細胞的詳細過程。

西湖大學周強研究員(中)。 西湖大學供圖(下同)

ACE2與S蛋白都是什麼鬼?

研究發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在於：冠狀病毒的S蛋白與人體細胞膜上的ACE2 蛋白的結合——準確地說，是S蛋白「劫持」了原本是控制血壓的ACE2，通過與它的結合入侵人體。

S 蛋白全稱為spike glycoprotein (刺突糖蛋白)，位於新冠病毒最外層，像一個個突起的「皇冠」。美國德克薩斯大學奧斯汀分校研究團隊的最新解析結果顯示，新冠病毒S蛋白以三聚體形態存在，每一個單體中約有1300多個胺基酸，其中300多個胺基酸構成了「受體結合結構域」(RBD)，即S蛋白與ACE2相聯結的地方。

ACE2-B0AT1 複合物的冷凍電鏡密度圖

ACE2全稱為「血管緊張素轉化酶2」，是人體內一種參與血壓調節的蛋白，在肺、心臟、腎臟和腸道廣泛存在。

人體細胞的蛋白怎麼會與病毒表面的蛋白發生聯繫?西湖大學特聘研究員陶亮用了一個形象的比喻：「如果把人體細胞比作一間房屋，把新冠病毒比作強盜，那麼，S蛋白就相當於新冠病毒的黑手，ACE2就是這間房屋的『門把手』;S蛋白抓住了它，新冠病毒就可長驅直入、闖進人體細胞。」

S蛋白如何抓住「門把手」ACE2?

儘管業內專家已經知道：S蛋白和ACE2是敵我交火的最前線，但在此次疫情爆發前，科學家們從未看清ACE2的全貌，以及ACE2與新冠病毒S蛋白的相互作用過程。

兩天前，周強實驗室在全球率先報導了ACE2全長蛋白的高分辨三維空間結構。今天早晨，他們又宣布：解析出ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的複合物結構，受體解析度為2.9埃(1埃為十億分之一米)，其中S蛋白受體結合結構域部分的解析度為3.5 埃。

RBD-ACE2-B0AT1 複合物結構圖

研究人員發現，在形態上，新冠病毒的S蛋白像一座橋橫跨在ACE2表面，又像病毒的一隻手，緊緊抓住ACE2。他們指出，這一點與SARS病毒很相似;而且，新冠病毒S蛋白的受體結合結構域與SARS病毒的序列也非常像，相似性達到82%。

新冠病毒S蛋白受體結合結構域(RBD)和ACE2的相互作用示意圖

通過進一步分析，研究人員可以看到新冠病毒表面的S蛋白到底是由哪些胺基酸與ACE2相互作用。對比此前已經解析出來的SARS病毒與ACE2的相互作用，新冠病毒S蛋白有一部分胺基酸殘基發生了較大改變。這也許可以解釋為什麼新冠病毒和SARS與ACE2的結合能力不一樣——這種結合能力可能影響了病毒的傳染力。但究竟是增強還是減弱，還需要通過其他實驗手段進一步驗證。

RBD-ACE2-B0AT1複合物與冠狀病毒S蛋白的結構比較，二者通過RBD結構域錨定在一起(左，新型冠狀病毒2019-nCoV;右，SARS-CoV)

此前，清華大學王新泉教授研究團隊和中國科學院微生物研究所齊建勳研究團隊分別獨立解析了ACE2的N端蛋白酶結構域與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的晶體結構。這些信息與周強團隊的電鏡結構相互補充、互為支持。值得一提的是，三個獨立團隊都選擇在第一時間將其複合物的原子坐標向全球公布，以提高其潛在的利用價值。

研究成果能催生特效藥嗎?

周強團隊的這兩大發現有何實際應用價值?能否催生特效藥?

周強研究員表示，只有認清敵人的真面目，才能制定有效的作戰方案、研發有效藥物。儘管對ACE2全長蛋白結構和複合物結構的解析屬於基礎研究領域的突破、與特效藥物的研發沒有必然聯繫，但從另一方面講，它們又確實非常重要。因為，蛋白質的結構在很大程度上決定了它的性質與功能，看清新冠病毒S蛋白、人體細胞受體ACE2以及兩者相互作用的結構，相當於看清了「敵人的樣子」，為後續科學家的靶向藥物研究提供了和檢測手段開發提供了堅實的科學基礎。

該項研究成果的另一個意義在於：計算生物學的研究人員可以在此基礎上去構建不同的模型，進而展開具有針對性的研究，判斷什麼樣的突變可能會進一步提高S蛋白與ACE2的相互作用，從而設計針對S蛋白或者ACE2蛋白的藥物和抗體，或設計小分子藥物破壞它們之間的相互作用。

周強團隊為何能?

這兩項成果是如何在短時間內取得的?

天上不會掉餡餅，基礎科學領域的研究更是一個漫長的過程。過去兩年，周強實驗室一直在研究人源胺基酸轉運蛋白，他們鎖定了數種目標蛋白，ACE2就是其中之一。新冠肺炎疫情爆發後，周強團隊立馬提升ACE2研究工作的優先級，加班加點突擊，終於以最快速度取得研究成果，為後期藥物研發提供了關鍵信息。

這兩篇預印本論文分別於2月19日、2月21日在論文預印本網站BioRxiv刊發，後一篇的第一作者為西湖大學生命科學學院博士後鄢仁鴻，通訊作者為西湖大學生命科學學院研究員周強;第一單位和通訊單位均為西湖大學浙江省結構生物學研究重點實驗室。這也是西湖大學承擔的浙江省「新型冠狀病毒肺炎防治應急攻關項目」取得的重要成果，得到浙江省、杭州市相關部門和西湖區的大力支持。

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