FDA批准2個緊急通道:首款新冠病毒1小時檢測&吸入式一氧化氮...

2020-11-27 騰訊網

首款新冠病毒1小時內即時檢測獲FDA緊急使用授權

美國時間3月21日，美國食品藥品監督管理局（FDA）通過緊急使用授權（EUA），批准了針對新型冠狀病毒（SARS-CoV-2 ）的首款即時/床邊（point-of-care）診斷系統Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2，允許醫院、診所和急診室的醫生在大約45分鐘內對樣本進行檢測（其中樣本準備時間小於1分鐘）。

這項由Cepheid公司開發的即時檢測系統是在其自動化的GeneXpert硬體上運行的，據該公司稱已在全球安裝了23000多個桌面系統，美國則安裝了5000多個。

Cepheid首席醫療和技術官David Persing在一份聲明中說：「在這段對醫院服務需求急劇增加的特殊時期，臨床醫生迫切需要一種即時診斷檢測，以便對正在接受評估的患者進行實時管理，加快住院流程。」

Persing還說：「在患者身邊進行的準確測試有望帶來變革，有助於緩解COVID-19疫情給醫療機構帶來的壓力，幫助合理分配呼吸隔離資源。」

在獲得FDA的緊急使用授權（EUA）後，Cepheid公司表示計劃1周內開始運輸Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2，同時正在歐洲尋求批准。

前FDA局長Scott Gottlieb在推特上寫道：「Cepheid Xpert XpressSARS-CoV-2快速檢測系統獲得緊急授權是一個重要的裡程碑。我們需要其他的即時測試，比如能給出可讀結果的咽拭子檢測。檢測和血清學是幫助緩解人群疫情和遏制病例的關鍵。」

▲Cepheid的 Xpert Xpress SARS-CoV-2即時/床邊檢測系統

Xpert Xpress SARS-CoV-2基於cartridge的設計包含所有必要的反應試劑，類似於Cepheid先前針對流感和呼吸道合胞病毒的診斷檢測系統，可接受鼻咽拭子樣本以及鼻腔抽吸和呼吸道衝洗樣本。

此外，通過搜索冠狀病毒基因組的多個區域，Persing說，該檢測系統旨在檢測當前和未來的感染變異。

Cepheid總裁Warren Kocmond說：「我們的自動化系統不需要用戶接受專業培訓，就可以進行一天24小時一周7天不間斷的運行。」

《Science》：德國研究人員解碼新冠病毒主要蛋白酶3D結構

新冠病毒（SARS-CoV-2）是一種單鏈RNA正鏈包膜乙型冠狀病毒。與引起嚴重急性呼吸系統綜合症/非典（SARS）和中東呼吸系統綜合症（MERS）的另兩種冠狀病毒類似的是，SARS-CoV-2的基因組編碼為非結構蛋白、結構蛋白和輔助蛋白。

非結構蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease，3CLpro）、木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papain-like protease）、解旋酶（helicase）、和RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependentRNA polymerase，RdRp）。結構蛋白則包括刺突糖蛋白（spike glycoprotein）。

冠狀病毒中最具特徵的藥物靶標之一是上述的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶，即主要蛋白酶（Mpro，也稱為3CLpro）。與木瓜蛋白酶一樣，這種酶在大型多蛋白1ab上的不少於11個切割位點上運行，對於加工從病毒RNA翻譯的多蛋白是必不可少的。

而這種主要蛋白酶可以被抗病毒藥物抑制，只要蛋白酶和藥物具有互補的三維（3D）形狀。

近日，德國呂貝克大學（University oflubeck）的科學家完成了一項結構研究，利用Helmholtz-Zentrum Berlin BESSY二號設施的高強度X射線，闡明了SARS-CoV-2主要蛋白酶的3D結構。

3月20日，在《Science》上發表了一篇題為「Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis fordesign of improved α-ketoamide inhibitors」的研究。研究報導了SARS-CoV-2Mpro、以及SARS-CoV-2 Mpro與一種α-酮醯胺抑制劑的配合物的X射線結構，有望用於研發能有效抑制新冠病毒的藥物。

該文章的作者主要由德國科研團隊組成，包括德國呂貝克大學、德國漢諾瓦醫學院、柏林大學附屬夏裡特醫院、馬爾堡大學、赫爾姆霍茲感染研究中心、中國長春吉大天元化學技術股份有限公司等，通訊作者為德國呂貝克大學生物化學研究所Rolf Hilgenfeld。

「這種抑制劑是從先前設計的抑制劑中衍生出來的，但我們將P3-P2醯胺鍵與吡啶酮環結合，以提高化合物在血漿中的半衰期。」 研究作者指出，「基於這種結構，我們將先導化合物開發成一種有效的SARS-CoV-2 Mpro抑制劑。」為了確定抑制劑的吡啶酮環與目標靶點的三維結構相容性，科學家們以1.75 的解析度測定了Mpro的晶體結構。

▲α-酮醯胺抑制劑11r、13a、13b和14b的化學結構

▲SARS-CoV-2主要蛋白酶在不同視角下的三維結構

▲化合物13b以單斜晶體形式位於Mpro的結構域I和II之間的基底結合裂縫中（空間組C2）

Hilgenfeld團隊進一步在小鼠身上測試了其先導抑制劑化合物。結果發現，一種叫做13b的抑制劑可通過吸入途徑給藥，而且耐受性良好。小鼠沒有表現出任何不良反應。

Hilgenfeld團隊認為，這些發現表明將這種化合物直接注入肺部是可能的。科學家們強調，他們的工作可以為開發抗新型冠狀病毒藥物提供一個基礎框架。

主要蛋白酶是冠狀病毒生命周期中的一種關鍵酶，負責處理大型多蛋白——病毒RNA在進入人體細胞內部後首先被翻譯成這些蛋白。主要蛋白酶從多蛋白中切出12個較小的蛋白質，這些蛋白質又是複製病毒RNA基因組所涉及的複製複合物的組成部分。

「如果我們成功地抑制了主要蛋白酶，」Hilgenfeld解釋說，「我們就可以阻止病毒的複製。」

▲化合物13b可抑制人Calu3肺細胞中SARS-CoV-2的複製

「現在我們的抑制劑必須開發成一種藥物。」 Hilgenfeld說：「為此我們必須讓一家製藥公司加入，因為只有這樣一家公司才有資源資助臨床試驗。」Hilgenfeld補充說他希望得到一個由公司和公共研究機構組成的財團（公私合作夥伴關係）的支持。

前路漫漫

「但可以肯定的是我們的抑制劑需要幾年時間才能變成抗冠狀病毒藥物。」 不過Hilgenfeld警告說，「如果一切順利的話，這種藥物可能可用於將來的『SARS-CoV-3』，但在目前的疫情期間肯定不行。

「無論如何，我們必須使抗病毒研究與SARS-CoV-2等新病毒的反覆爆發脫鉤，確保我們實現更可持續的藥物開發。」

也就是說，除了對Hilgenfeld團隊具有直接的實用價值外（該團隊正在優化小分子α-酮醯胺抑制劑），目前的工作也為進一步開發能夠抑制主要蛋白酶的其他化合物奠定了基礎。

FDA緊急「批准」一氧化氮吸入用於COVID-19重症患者

近日，FDA通過一種「允許有生命危險的患者使用未經批准的治療方法」的監管途徑，批准了Bellerophon Therapeutics用於治療新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的吸入式一氧化氮釋放系統INOpulse的「緊急擴大準入（emergencyexpanded access）」。

FDA的這一政策也被稱為「同情性使用」，通常是在臨床試驗不可行、收益大於風險、沒有其他替代方案的情況下，基於每位患者的具體情況執行。

根據Bellerophon的說法，FDA批准了其INOpulse系統，以高劑量用於依賴於機械通氣的COVID-19患者。上周五此消息一出，Bellerophon的股價在盤前交易中飆升了550%以上。

吸入式一氧化氮作為一種血管擴張劑，可以舒張肺部的肌肉和血管，並在世界各地的醫院使用。Bellerophon一直在研究吸入式一氧化氮在慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、間質性肺疾病和肉樣瘤病患者中用於對抗潛在的肺高壓風險。

先前的研究表明吸入式一氧化氮減緩了嚴重急性呼吸症候群/非典冠狀病毒（SARS-CoV）的複製，減少了對長期呼吸機支持的依賴。

根據Bellerophon的說法，兩種冠狀病毒的遺傳相似性「支持了吸入式一氧化氮為COVID-19患者提供臨床益處的潛力」，並有望抑制上呼吸道症狀的進展。

「根據現有數據及其在免疫應答中的重要作用，我們認為，對COVID-19患者來說，INOpulse有望成為一種安全有效的治療方法。」執行長Fabian Tenenbaum說，「INOpulse技術利用靶向脈衝遞送吸入式一氧化氮，提供重要的抗病毒潛力，以及改善動脈氧合。」

「重要的是，INOpulse是為門診病人設計的，有望幫助抗擊病毒的進一步傳播和顯著減輕對醫院和重症監護室日益增加的負擔。」Tenenbaum補充說。

Tenenbaum在一次採訪中表示，在疫情爆發之前，Bellerophon一直在為計劃中的、大規模的肺纖維化III期試驗建立其INOpulse設備的庫存，該公司目前正在積極將其轉移到需要的醫院。

此外，Tenenbaum表示，大約一個月前，Bellerophon在健康志願者中完成了一項安全性試驗，表明其高劑量模式可以耐受，劑量與之前用於非典（SARS）患者的劑量相似。FDA目前也在審查一項針對COVID-19的新臨床試驗的研究方案，以探索該設備的下一步開發。

INOpulse的緊急獲批決定是在美國總統川普（Donald Trump）指出「同情性使用是美國政府應對新冠病毒傳播的方式之一」之後不到24小時做出的。

吸入式一氧化氮目前也正在中國進行臨床試驗，作為對COVID-19患者的潛在療法，並作為對衛生保健提供者的預防措施，研究由麻省總醫院和香港中文大學牽頭。

▲吸入式一氧化氮針對COVID-19的相關臨床試驗

信息源：ClinicalTrials.gov

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