1.癌症
2000年後腫瘤信號網絡被逐漸闡釋、完善，大量的分子靶向藥物進入臨床研究、走上市場，近年針對受體酪氨酸激酶靶點如Bcr-Abl(見1.1)、VEGF/VEGFRs(見1.2)、PDGF/PDGFRs(見1.3)、EGFR/HER2(見1.5)、ALk(見1.7)已有多個藥物上市，me-too品種的研發逐漸放緩，但擴展適應症、克服耐藥性、優化治療方案的研究還沒有結束。
目前腫瘤信號網絡中，FGFR(見1.4)、c-Met(見1.6)、HER3(見1.5)、Hedgehog(見1.13)等靶點吸引了不少的研究，但最熱的當是PI3K/Akt/mTOR (見1.15)、Raf/MEK/ERK(見1.16)兩條細胞內信號通路。2013年FDA批准了BTK抑制劑ibrutinib，對CLL的療效很好，吸引了一些藥企開發me-too/me-better藥物。
涉及細胞周期調控的靶點如Aurora激酶(見1.8)、CDK(見1.9)、ChK(見1.10)也有不少新藥在研，最耀眼的無疑是CDK4/6抑制劑，已經有三個分子推進到後期開發，而Aurora激酶和ChK抑制劑則大多在早期臨床失敗。針對DNA損傷修復的PARP(見1.11)的藥物研發也回暖，而針對蛋白-蛋白相互左右的新靶點如Bcl-2(見1.12)、MDM2(見1.14)、IAP也有多個分子進入臨床研究。
特別值得一提的是表觀遺傳調控劑，早年發現的阿扎胞苷、地西他濱等被證明為DNA甲基轉移酶抑制劑，目前研究得最多的是HDAC抑制劑(見1.17)，表觀遺傳的其他靶點如組蛋白賴氨酸甲基轉移酶EZH2、組蛋白H3甲基轉移酶DOT1L、溴結構域蛋白BET等也開展了大量基礎研究。
近來抗癌領域最耀眼的無疑是免疫療法，調節CTLA4、PD1/PDL1、4-1BB、OX40、CD27等免疫檢查點(見1.18)可以激活T細胞免疫應答，而基因工程修飾的CAR、TCR T細胞的應用更是標誌著個性化免疫治療時代的到來。
1.1.Bcr-Abl抑制劑
Bcr-Abl抑制劑主要用於治療慢性粒細胞白血病（CML），目前FDA已經批准伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、ponatinib等多個藥物，其中第三代Bcr-Abl抑制劑ponatinib可克服
T315I耐藥突變。我國自主研發的氟馬替尼、美迪替尼已經進入臨床研究，廣藥集團的ponatinib類似物HQP1351即將申報臨床。由於已經有多個藥物上市，藥企基本沒有再研發新的Bcr-Abl抑制劑。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制劑
VEGF/VEGFRs是經典的血管生成信號通路，可用於治療多種實體瘤和溼性年齡相關性黃斑變性（AMD），FDA已經批准的針對VEGF/VEGFRs單抗或融合蛋白有貝伐珠單抗、雷珠單抗、阿柏西普、ramucirumab，我國自主研發的康柏西普（商品名：朗沐）已於2013年上市。
針對VEGFR的小分子往往對其他酪氨酸激酶也有抑制作用，這類藥物也已經上市了索拉非尼、舒尼替尼等多個，我國也申報了許多類似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用於治療胃癌，江蘇恆瑞自主研發的阿帕替尼也即將上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制劑
PDGFRs與VEGFRs的相似度較高，很多小分子藥物是VEGFRs/PDGFRs同時抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550萬美元攜手Regeneron，共同開發anti-PDGFRβ單抗，聯合阿柏西普用於治療溼性AMD；2014年5月Novartis以10.3億美元從Ophthotech Corporation買下III期anti-PDGF藥物Fovista，用於治療溼性AMD。
1.4.FGF/FGFRs抑制劑
FGFRs與VEGFRs、PDGFRs一樣，也涉及腫瘤的增殖和血管的形成，但至今仍然沒有FGFRs抑制劑上市。Boehringer Ingelheim研發了VEGFR/PDGFR/FGFR抑制劑nintedanib，用於治療非小細胞肺癌、特發性肺纖維化，2014年1月獲得FDA突破性藥物資格。
我國自主研發了FGFRs/VEGFRs抑制劑德立替尼（lucitanib， E-3810， AL3810），幾經輾轉美國、日本的權益為Clovis Oncology所有，美、日、中以外的權益被Servier收購，目前該藥在國內已經申報臨床，並且得到了重大新藥創製專項的支持。
1.5.EGFR/HER2/HER3抑制劑
EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的藥物包括anti-EGFR單抗、anti-HER2單抗及ADC、EGFR抑制劑、EGFR/HER2抑制劑，用於治療非小細胞肺癌、HER2陽性乳腺癌、結直腸癌、頭頸癌等實體瘤。
第三代EGFR抑制劑可克服T790M耐藥突變，AZD9291、CO-1686引起全球的關注，目前都已經獲得FDA突破性藥物資格。我國自主研發的艾維替尼、邁華替尼也能克服T790M突變，目前已經申報臨床。
1.6.HGF/c-Met抑制劑
c-Met別名HGFR，與其他生長因子受體一樣，也是抗癌藥研發的熱門靶點，已經上市的c-Met抑制劑有克唑替尼、卡博替尼，但這兩個分子抑制c-Met的同時還抑制了其他靶點。onartuzumab、tivantinib治療非小細胞肺癌的III期臨床失敗對選擇性c-Met抑制劑的研發是個重大打擊，可能需要尋找更好的患者篩選方法或適應症。
AstraZeneca從國內和記黃埔醫藥買下沃利替尼，ASCO2014報導的數據顯示，6例乳頭狀腎細胞癌患者服用該藥後，3例實現部分應答，目前AstraZeneca重點開發該適應症。國內已經有多個c-Met抑制劑申報臨床，包括和記黃埔的沃利替尼、貝達藥業的BPI-9016M、北京浦潤奧的伯瑞替尼。
1.7.ALK抑制劑
ALK通過基因融合而激活致癌，70-80%間變性大細胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小細胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一個ALK抑制劑是克唑替尼，用於治療ALK陽性非小細胞肺癌，但克唑替尼對c-Met、RON也有抑制作用。
第二代ALK抑制劑不再抑制c-Met，能夠克服克唑替尼耐藥性，ceritinib、alectinib都獲得了FDA突破性藥物資格。國內自主研發的ALK抑制劑有江蘇豪森的氟卓替尼、北京賽林泰的CT-707。
1.8.Aurora激酶抑制劑
Aurora激酶是調控細胞有絲分裂的一類絲氨酸/蘇氨酸激酶，哺乳動物有Aurora A、Aurora B、Aurora C三種亞型，各藥企研發了pan-Aurora抑制劑，也研發了選擇性的Aurora A抑制劑和Aurora B抑制劑，但基本都在早期臨床宣布失敗。
1.9.CDK抑制劑
CDK全稱細胞周期蛋白依賴性激酶，有CDK1-11等多個亞型，能夠與細胞周期蛋白結合，調節細胞周期。Palbociclib、LEE011、LY2835219等三個CDK4/6抑制劑都已進入後期開發，用於治療乳腺癌，江蘇恆瑞自主研發的SHR6390也已申報臨床。
1.10.ChK抑制劑
ChK是checkpoint kinase的縮寫，有ChK1和ChK2兩種亞型，是細胞周期的關鍵調控子。多家藥企開發ChK1抑制劑用於治療腫瘤，但大多在早期臨床研究失敗，目前Genentech的GDC-0575正在進行I期臨床研究。
1.11.PARP抑制劑
PARP全稱poly(ADP-ribose) polymerase，它能夠識別DNA單鏈斷點啟動修復，最初開發PARP抑制劑用於增強化療藥物的療效，後來主要針對DNA修復缺陷型癌症。2011-2012年olaparib和iniparib的臨床研究受挫，PARP抑制劑的研發走冷，但隨著olaparib、veliparib進入III期臨床，iniparib被證明不是真正的PARP抑制劑，這類藥物的研發復甦。2013年11月德國1.7億歐元收購百濟神州開發的PARP抑制劑BeiGene-290，目前該藥已經進入I期臨床。
1.12.Bcl-2抑制劑
Bcl-2蛋白家族是一類重要的凋亡調節因子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和促凋亡蛋白（如BID、BIM、BAD、BAK、BAX、NOXA）。Bcl-2和Bcl-xL在許多腫瘤中過度表達，誘導癌細胞對癌症的治療產生耐性。
Teva曾經將Bcl-2抑制劑obatoclax推進III期臨床，但最終放棄了obatoclax的開發。Obatoclax的Ki值只有0.22μM，而ABT-199的Ki值小於0.01nM。國內江蘇亞盛申報了兩個Bcl-2抑制劑在研，其中R-(-)-醋酸棉酚處於II期臨床，APG-1252處於臨床前。
1.13.Hedgehog抑制劑
Hedgehog是一條重要的癌症信號通路，由Hedgehog配體、Ptch/Smo受體複合物啟動，Ptch/Smo分別由抑制癌基因Patched和癌基因Smothened編碼，Ptch對Smo起負調控作用，開發的藥物主要是Smo抑制劑。
Genentech上市了vismodegib用於治療基底細胞癌，Novartis的同類藥物sonidegib(erismodegib， LDE225)治療基底細胞癌的II期試驗成功，2014年第二季度已經向歐洲遞交上市申請。
1.14.p53/MDM2 抑制劑
p53是著名的抑癌基因，p53能夠促進MDM2、MDM4的表達，MDM2反過來導致p53泛素化降解，最終p53與MDM2/MDM4處於一個平衡狀態。Roche在2010年進行了一次RG7112的概念性探索，RG7112能夠誘導p53、MDM2的表達上調，並且對癌症患者有一定的臨床獲益。
1.15.PI3K/Akt/mTOR抑制劑
PI3K中文名為磷脂醯肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2轉化為PIP3，從而激活下遊信號Akt/mTOR，而PTEN的功能與PI3K相反，它催化PIP3轉化為PIP2。PI3K有I、II、III三大類8個亞型，腫瘤中最重要的是I類四個亞型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亞基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）與調節亞基（p85）構成的雜聚體。
針對PI3K/AKT/mTOR 信號通路的藥物包括Pan-PI3K抑制劑、選擇性PI3K抑制劑、雷帕黴素類似物、mTOR活性位點抑制劑、PI3K/mTOR雙靶點抑制劑、Akt抑制劑。已上市的有雷帕黴素類似物temsirolimus、everolimus和選擇性PI3Kδ抑制劑idelalisib。國內自主研發的PI3K 抑制劑有江蘇恆瑞的烏咪德吉（PI3K/mTOR雙靶點抑制劑）、廣州必貝特的BEBT-908（PI3K/HDAC雙靶點抑制劑）。
1.16.Raf/MEK/ERK抑制劑
Ras/Raf/MEK/ERK是連接細胞膜受體到細胞核的一條信號通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三個成員，MEK有MEK1、MEK2兩個成員，開發的藥物包括B-Raf抑制劑、MEK抑制劑。選擇性B-Raf抑制劑、MEK抑制劑主要用於黑素瘤，兩種類型的藥物可以聯用，dabrafenib還被開發用於B-RafV600E突變型非小細胞肺癌，並且獲得了FDA突破性藥物資格。
百濟神州自主研發了第二代B-Raf抑制劑BGB-283，也是十二五重大新藥專項支持的項目，2013年5月許可給德國Merck KGaA，2013年12月開始臨床入組，隨後百濟獲得500萬美元的裡程金。
1.17.HDAC 抑制劑
HDAC全稱組蛋白去乙醯化酶，有HDAC1-11等多個亞型，能夠脫除組蛋白賴氨酸上的乙醯基，從而使組蛋白與DNA緊密結合，阻止DNA的轉錄。FDA已經批准vorinostat、romidepsin兩個HDAC抑制劑用於皮膚T細胞淋巴瘤，Novartis遞交了panobinostat用於治療多發性骨髓瘤的上市申請。
深圳微芯自主研發了HDAC抑制劑西達本胺，目前已申報生產，用於治療非霍奇金淋巴瘤，另外用於乳腺癌、非小細胞肺癌肺癌分別處於I期、II期臨床研究中。
1.18.免疫檢查點調節劑
T細胞的激活需要兩個信號，第一信號是TCR/CD3接收的MHC呈遞的抗原信息，第二信號是來自細胞表面的一系列受體、配體，有抑制性的也有刺激性的，統稱為免疫檢查點。調節免疫檢查點可以激活T細胞或者抑制T細胞，從而治療腫瘤或自身免疫疾病。
目前已經鑑定十多種介導第二信號的配體或受體，新的信號通路仍在不斷被發現、完善，兩條經典的抑制性信號通路是PD1和CTLA4，2014年OX40、CD27、CD137(4-1BB)三條共刺激信號而逐漸進入臨床開發。
由於anti-CTLA4單抗、anti-PD1/PDL1單抗臨床表現非常好，被認為是靶向療法後癌症治療的革命，pembrolizumab、nivolumab、MPDL320A都獲得了FDA突破性藥物資格，另外免疫檢查點調節劑互相聯合或與其他的抗癌藥物聯合也是當前的熱點。
國內多個廠家的anti-PD1/PDL1藥物處於臨床前，但目前還都沒有申報臨床，Merck、Bristol-Myers Squibb於2013年5月向CFDA遞交了臨床申請。中信國健2005年申報了CTLA4-抗體融合蛋白，用於治療自身免疫性疾病。
2.自身免疫疾病
2.1.白介素及其受體抑制劑
白介素在免疫調節和炎症反應中發揮重要作用，抑制各種白介素可以抑制免疫應答、緩解炎症，治療類風溼性關節炎、銀屑病、克羅恩病、哮喘等與免疫、炎症相關的疾病。
2.2.JAK抑制劑
Janus kinase家族有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四個成員，其抑制劑主要用於治療自身免疫疾病如類風溼性關節炎、潰瘍性結腸炎、銀屑病、克羅恩病和骨髓腫瘤，目前FDA已經批准兩個JAK抑制劑：tofacitinib、ruxolitinib。JAK抑制劑是口服抗風溼藥物，很好地彌補了單抗、融合蛋白等生物製品成本高的缺點，國內自主研發的JAK抑制劑還很少，只有江蘇恆瑞申報SHR0302，用於治療類風溼性關節炎。
2.3.p38 MAPK抑制劑
p38 MAPK是細胞內重要的激酶，p38有p38α、p38β、p38γ、p38δ四種亞型，可以由細胞外的多種應激包括紫外線、放射線、熱休克、炎症因子、特定抗原及其他應激反應活化。許多藥企試圖開發p38 MAPK抑制劑用於治療類風溼性關節炎，但都在II期概念性驗證上止步。
2.4.Syk抑制劑
Syk中文名叫脾酪氨酸激酶，主要在淋巴細胞表達，傳遞Fc受體、B細胞受體的信號，Syk抑制劑被開發用於治療自身免疫性疾病和血癌。
2.5.TGFβ/Smad調節劑
TGFβ/Smad是一條重要的信號轉導通路，TGFβ(TGFβ1/2/3)與受體結合後，激活細胞內的R-Smads(Smad1/2/5/8)，r-Smads與Co-Smad(Smad4)結合後將信號傳至細胞核內，另外I-Smads(Smad6/7)抑制R-Smads和Co-Smad的激活。2014年4月，Celgene以26億美元從Nogra Pharma買入Smad7反義核酸GED0301，用於治療克羅恩病、潰瘍性結腸炎。
3.心血管
3.1.PCSK9抑制劑
PCSK9是PCSK9基因編碼的一種酶，能夠與LDL受體結合，誘導LDL受體降解，導致LDL-C代謝減少，引起高膽固醇血症。已公布的臨床數據顯示，anti-PCSK9能夠降低LDL-C40%以上，故而成為目前心血管領域最熱門的靶點。
4.糖尿病
2000年以來糖尿病藥物研發取得了非常的大成功，GLP-1類似物、DPP-4抑制劑、SGLT2抑制劑輪番上市，最近由於短期內上市了大量新藥，而且暫時未找到療效更好的新靶點，糖尿病新藥研發放緩，GPR40、GPR119、GK 激動劑等雖有藥企研發，但未形成大氣候。
4.1.長效DPP-4抑制劑和GLP-1類似物
國外一周一次的長效DPP-4抑制劑和GLP-1類似物已經上市或處於後期開發，國內暫時未見長效DPP-4抑制劑的報導，無錫和邦、江蘇泰康、浙江華陽、河北常山等都申報了長效GLP-1類似物。
4.2.SGLT抑制劑
鈉-葡萄糖協同轉運蛋白有SGLT1、SGLT2兩種，SGLT1主要分布在小腸、腎近端小管直部，而SGTL2主要分布在腎近端小管曲部，90%的腎小管葡萄糖重吸收來自SGLT2，抑制SGLT2可將血糖從尿液排出。
SGLT2是繼GLP-1、DPP-4後有一個糖尿病熱門靶點，目前FDA已經批准canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin三個，日本批准了ipragliflozin、luseogliflozin、tofogliflozin，江蘇恆瑞自主研發的恆格列淨已經進入臨床研究。
5.病毒感染
5.1.NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B聚合酶抑制劑
2011年FDA批准了兩個新型抗C肝藥物telaprevir和boceprevir，掀起抗C肝藥物研發高潮，針對的靶點主要是NS3/4A蛋白酶、NS5A、NS5B聚合酶。NS3/4A蛋白酶需要與幹擾素聯用，2013年第Gilead上市NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir，對GT2、GT3型C肝實現純口服，2014上半年銷售額達到58億美元。
目前熱門的是組合抗C肝療法，Gilead的sofosbuvir+ledipasvir二聯、Merck的MK-5172+MK-8742二聯，AbbVie的ABT-450/r+ABT-267+ABT-333三聯、Bristol-Myers Squibb的daclatasvir+asunaprevir+BMS-791325三聯都獲得了FDA突破性藥物資格，SVR12應答率都在95%以上。
國內自主研發的抗C肝藥物主要是NS3/4A蛋白酶抑制劑，包括蘇州銀杏樹的賽拉瑞韋、杭州歌禮從Roche引進的danoprevir(ASC08)、正大天晴從BioLineRx引進的BL-8030，另外廣東東陽光申報了NS5A抑制劑依米他韋，但目前仍然沒有NS5B聚合酶抑制劑和組合抗C肝療法。
5.2.TLR調節劑
Toll-like receptor是巨噬細胞、樹突細胞表達的一種膜受體，有TLR1至TLR13等多個亞型，能夠識別微生物上的保守性分子，啟動先天性免疫反應。Gilead開發GS-9620用於治療HBV、HCV感染，而AstraZeneca、GlaxoSmithKline則開發TLR激動劑用於哮喘。
6.神經系統疾病
6.1.β/γ-secretase抑制劑
澱粉樣前體蛋白經過β-secretase(BCAE)、γ-secretase兩次剪切轉變為不溶性的Aβ40/42，引起澱粉樣蛋白斑，抑制β-secretase或γ-secretase可能對阿爾茲海默病有效。另外γ-secretase還負責剪切Notch受體產生NICD，因此通過抑制γ-secretase抑制Notch信號通路，具有治療腫瘤的潛力。
6.2.Amyloid beta單抗
β-澱粉樣蛋白是澱粉樣前蛋白經 β-secretase、γ-secretase兩次剪切後產生的不溶性蛋白，長度是33-36個胺基酸殘基，最常見的形式是Aβ40和Aβ42。Anti-Aβ單抗能夠清除β-澱粉樣蛋白，因此被開發用於治療阿爾茲海默病病，目前的臨床數據顯示療效相對輕微。
6.3.Anti-CGRP單抗
CGRP全稱降鈣素基因相關肽，由37個胺基酸殘基組成，具有很強的血管舒張作用，偏頭痛患者CGRP水平上調。CGRP與其受體結合，可引起血管舒張、肥大細胞脫顆粒、血漿溢出，進而導致偏頭痛。
6.4.穀氨酸受體調節劑
穀氨酸是一種興奮性的神經遞質，其受體分為離子型受體和代謝型受體，離子型受體包括NMDA受體、AMPA受體，介導快信號傳遞；代謝型受體包括mGluR1至mGluR8，介導慢的生理反應。
目前已經上市多個AMPA受體激動劑（奧拉西坦、吡拉西坦、阿尼西坦）、AMPA受體拮抗劑（吡侖帕奈）、NMDA 受體拮抗劑（氯胺酮、苯環利定），現在的研究熱點是代謝型受體調節劑。
(生物谷Bioon.com)