精準時代到來,盤點胃癌的常見靶點及靶向藥物

作者：因果

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胃癌發病率居惡性腫瘤的第4位，死亡率位列惡性腫瘤的第3位，多數胃癌患者在被確診時已處於晚期，儘管化療是晚期胃癌患者的主要治療手段，可延長總生存期，但不良反應較突出。隨著靶向治療的興起，胃癌發生、發展分子機制研究的不斷深入，胃癌的分子靶向治療逐漸嶄露頭角。目前針對胃癌的靶點主要包括EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、mTOc-MET、HGF等，但臨床療效仍不盡人意。

一、EGFR信號通路

（一）抗EGFR單克隆抗體

1.西妥昔單抗(cetuximab)

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體，與EGFR胞外區特異性結合，通過抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞。儘管存在Ⅱ期隨機試驗發現西妥昔單抗聯合FOLFIRI方案能延長轉移性胃癌患者疾病，進展時間(TTP)及中位生存期(mOS)。但目前西妥昔單抗總體上並不能使胃癌患者明顯獲益，有研究顯示核因子受體活化因子及其配體(RANK/RANKL)通路激活在西妥昔單抗耐藥中扮演著重要角色。

2.帕尼單抗(panitumumab)

帕尼單抗是人源化抗EGFR的IgG2單克隆抗體，能與EGFR的結合阻止自磷酸化和受體相關激酶的活化，能有效改善結直腸癌患者預後。

REAL3試驗評估帕尼單抗聯合化療治療食管胃結合部癌結果表明聯合組患者mOS無獲益，聯用帕尼單抗不能改善胃癌患者療效，反而mOS有降低趨勢。另一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗也存在相似的結果，因此，帕尼單抗目前不推薦用於胃癌的治療。

3.尼妥珠單抗(nimotuzumab)

尼妥珠單抗是我國自主合成的第一個以EGFR為靶點的藥物，主要通過抗體依賴細胞毒性作用及補體依賴細胞毒(CDC)作用，抑制腫瘤細胞增殖和血管生成。

一項隨機、多中心Ⅱ期臨床試驗比較了尼妥珠單抗聯合伊立替康與單純伊立替康二線治療晚期胃癌的療效，兩組mPFS及mOS無顯著性差異，而在EGFR2+，3+亞組中，mPFS及mOS有明顯改善，這意味著尼妥珠單抗可能對EGFR中高度表達的胃癌更有效，EGFR高表達的胃癌患者能否在應用尼妥珠單抗中獲益仍需大型臨床研究驗證。目前暫無指南推薦其用於胃癌的治療。

（二）EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

TKIs能競爭EGFR-TKI催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷信號傳遞，抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡，針對該靶點的藥物主要有厄洛替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)。根據相關臨床研究結果表明二者在胃癌的治療中，患者均無明顯獲益。

二、HER-2信號通路

（一）抗HER-2單克隆抗體

1.曲妥珠單抗(trastuzumab)

曲妥珠單抗是重組人源化抗HER-2的IgG1單抗，特異性的作用於HER-2的胞外區，抑制HER-2的激活及HER-2介導的信號通路，從而發揮抗腫瘤作用。

ToGA研究將HER-2陽性患者隨機分為兩組，曲妥珠單抗聯合一線方案化療組與單純化療組，結果顯示在藥物安全性相似的情況下，聯合組的OS、PFS均優於對照組。曲妥珠單抗的應用使HER-2陽性晚期胃癌患者獲益，因此，2010年歐洲EMA和美國FDA批准曲妥珠單抗用於晚期胃癌的一線治療。

2.T-DM1

T-DM1為曲妥珠單抗與細胞毒藥物偶聯物，GATSBY研究結果顯示對於HER-2陽性的晚期乳腺癌具有一定療效，但未能使晚期胃癌患者臨床獲益。

3.帕妥珠單抗（Patozumab）

帕妥珠單抗主要靶向HER-2二聚化結構域。該藥療效與HER-2過表達關係不密切，因而在HER-2弱表達的胃癌中顯示出比曲妥珠單抗更好的療效。兩者作用於HER-2胞外域不同區，因而在胃癌治療中互補。JACOB研究評估曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合對HER-2陽性胃癌、胃食管交界癌患者治療療效的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

（二）HER-2酪氨酸激酶抑制劑

1.拉帕替尼(lapatinib)

拉帕替尼是一種口服的EGFR/HER-2雙受體酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制HER-2和EGFR的ATP結合位點，抑制腫瘤細胞的磷酸化及激活。

TRIO-013/LOGIC-A試驗顯示拉帕替尼聯合XELOX方案不能延長HER-2陽性的晚期轉移性胃癌、胃食管結合部癌患者的mOS。TyTAN研究則顯示儘管拉帕替尼聯合化療對ICH3+或FISH+的二線治療有一定療效，但並沒有提高人群mOS。因此，拉帕替尼暫不推薦作為胃癌的靶向治療藥物。

2.阿法替尼(afatinib)

阿法替尼是EGFR和HER-2酪氨酸激酶的強效、不可逆的雙重抑制劑。有研究表明阿法替尼對HER-2陽性的胃癌患者有潛在療效，目前尚無明確臨床研究驗證其療效。

三、血管內皮生長因子( VEGF) 及其受體( VEGFR) 抑制劑

（一）抗VEGF及VEGFR單克隆抗體

1.貝伐單抗(bevacizumab)

貝伐單抗以高親和力與VEGF結合，致VEGF不能和受體(VEGFR-1、2、3)結合，抑制腫瘤血管生成。

AVAGAST試驗評估了貝伐單抗聯合化療一線治療晚期胃癌的療效及安全性。結果顯示患者mOS無明顯獲益，但mPFS及總反應率有所獲益。一項Ⅱ期多中心研究顯示貝伐單抗聯合DOC一線治療晚期HER-2陰性的胃癌具有一定的療效，但需臨床試驗進一步探究。貝伐單抗目前暫不推薦應用胃癌的治療。

2.雷莫蘆單抗(ramucirumab)

雷莫蘆單抗為靶向VEGFR2單克隆抗體，具有較好的抗腫瘤作用，REGARD研究和RAINBOWⅢ期臨床研究結果顯示雷莫蘆單抗組患者mOS及mPFS均明顯獲益，基於上述研究，雷莫盧單抗單獨或聯合紫杉醇用於晚期胃癌、胃食管交界腺癌二線治療已於2014年在美國、歐盟及日本被批准。

（二）VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)

1.阿帕替尼(apatinib)

阿帕替尼中國自行行研製的一種小分子VEGF受體抑制劑，主要特異性作用於VEGF2，一項阿帕替尼用於化療難治性晚期、轉移性胃癌及胃食管結合部癌的Ⅲq期隨機、雙盲試驗顯示阿帕替尼組能有效改善患者mOS及mPFS，因此，阿帕替尼被我國批准用於晚期胃癌或胃食管結合部癌的二線後的治療。

四、多靶點酪氨酸激酶抑制劑

1.瑞戈非尼(regorafenib)

瑞戈非尼是一種新型的口服多靶點磷酸激酶抑制劑，對VEGFR-2、PDGFR-β、FGFR-1和c-Kit有較強的抑制作用，從而發揮多重抗腫瘤功效，II期研究顯示瑞戈非尼應用於晚期胃癌能有效改善患者mPFS，但各地區存在明顯差異。

2.舒尼替尼(sunitinib)

舒尼替尼是一類選擇性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，通過與VEGF、PDGFR-β、c-KIT、FLT-3和RET作用發揮抗腫瘤作用。Ⅱ期臨床研究顯示舒尼替尼聯合FOLFIRI方案化療不能改善患者mPFS及mOS，但在mOS上顯示出更好獲益的趨勢，其臨床療效需更多的臨床研究驗證，目前舒尼替尼不建議應用於胃癌的治療。

3.索拉非尼(sorafenib)

索拉非尼是能對VEGFR、PDGFR、B-Raf、Raf-1和c-Kit等靶點產生抑制作用的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，II期臨床研究顯示應用索拉非尼能改善胃食管結合部癌患者mOS及mPFS，腫瘤外顯子測序可發現ARID1A、PIK3CA和TP53等癌相關基因的突變及HMGA2及MET擴增，提示索拉非尼或許能為胃食管結合部癌的治療帶來新的契機。

五、抗mTOR靶向治療

mTOR主要包括mTORC1和mTORC2，屬於PI3K相關激酶家族，mTOR在胃癌組織中高表達，因此，阻斷mTOR信號通路能抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。

依維莫司(everolimus)是一種口服的雷帕黴素衍生物，可阻斷mTOR磷酸化p70S6K及4E-BP1，導致G0/G1停滯，GRANITE-1研究表明依維莫司不能改善晚期胃癌預後。也有研究表明依維莫司的療效與p-S6的水平相關，目前抗mTOR靶向治療仍在進一步探索之中。

六、抗HGF/MET的靶向治療

1.Rilotumumab

Rilotumumab是一種抗HGF的人源化單克隆抗體，抑制HGF與C-MET結合，一項II期雙盲試驗顯示低劑量rilotumumab聯合ECX方案具有較好的抗腫瘤活性。而RILOMET-1研究顯示rilotumumab+ECX方案不能改善患者mOS。臨床上需要更多的試驗來證實rilotumumab在胃癌治療中的有效性。

2.crizotinib(克唑替尼)

克唑替尼是一種ALK/C-MET雙靶點酪氨酸激酶抑制劑，有臨床研究表明克唑替尼對MET表達陽性胃癌患者的治療有積極意義。在MET表達陽性的胃癌細胞中，克唑替尼能通過上調BIM表達(BCL-2家族成員)，下調XIAP(X連鎖凋亡抑制蛋白)及c-IAP1(凋亡抑制蛋白)來發揮抗腫瘤作用。克唑替尼可能成為胃癌治療的潛在靶向藥物，但療效尚需大規模的臨床研究來驗證。

3.AMG337

AMG337也是一種MET的酪氨酸激酶抑制劑，一項關於AMG337對MET擴增的胃食管交界部癌、胃癌和食管癌的臨床研究表明:部分MET擴增患者疾病能獲得緩解，但目前尚無C-MET抑制劑的大樣本臨床試驗。

七、CLDN18.2抗體

Claudin18.2(CLDN18.2)屬於緊密連接蛋白家族，在胃癌等惡性腫瘤中高表達，而在正常組織中表達較低。

IMAB362是首個針對claudin18.2的單抗，主要通過ADCC、CDC、調節腫瘤微環境發揮抗腫瘤作用，目前Ⅱ臨床研究(FAST)顯示:IMAB362聯合化療能提高患者mPFS(7.9vs5.7個月;HR=0.5)和mOS(12.5vs8.7個月)。在CLDN18.2表達水平極高的亞組中(在≥70%的腫瘤細胞中≥2+強度)，效果更為顯著，說明IMAB362+EOX用於晚期或轉移性胃食管癌患者的治療是可行且安全的。

八、Hedgehog(Hh)信號通路抑制劑

在腫瘤中Hh信號通路中Hh蛋白表達異常、Smo蛋白抑制效應被解除，下遊c-myc等靶基因表達，導致細胞過度增殖。GDC-0499是Smo抑制劑，能阻止Hh信號通路的異常激活。

II期臨床研究顯示GDC-0499聯合FOLFOX方案能改善晚期胃癌及胃食管結合部癌的mPFS。Hh信號通路為腫瘤的靶向治療提供了新的研究靶點。

九、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑

HDAC抑制劑能與HDAC的鋅離子形成螯合物，抑制HDAC活化，提高靶基因表達水平，通過誘導細胞分化、阻斷細胞周期、誘導細胞凋亡而產生抗腫瘤作用。

一項Ⅱ期臨床試驗報導了伏立諾他聯合XP方案對HER-2陰性的晚期胃癌存在一定療效。提示vorinostat(伏立諾他)可能是未來治療胃癌的潛在藥物。

十、胰島素樣生長因子受體(IGF-IR)抑制劑

IGF-IR是一種橫跨膜的酪氨酸激酶受體，通過與IGF-1、2特異性結合後而激活，其與胃癌的發生、發展、浸潤轉移密切相關。

在動物模型中bevacizumab(貝伐單抗)能通過與IGF-IR結合抑制VEGF表達，減少AKT及MAPK的激活，發揮抗腫瘤作用。figitumumab是IGF-IR的人源化單克隆抗體，該藥在胃癌的治療中尚處於研究階段。

十一、基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)

基質金屬蛋白酶抑制劑(MMPIs)屬於鋅離子依賴的蛋白水解酶家族，通過降解細胞外基質、促進腫瘤血管形成來影響腫瘤的侵襲及轉移。MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-14的表達與胃癌進展和預後密切相關。

marimastat(馬馬司他)是一種口服的MMP抑制劑，其對於晚期胃癌的療效有待進一步研究。

十二、Akt抑制劑

perifosine(哌辛福辛)是一種新型的Akt抑制劑，能抑制MAPK通路，誘導細胞凋亡、細胞周期阻滯、細胞自噬。perifosine能抑制Akt/GSK3β/C-MYC信號通路，下調AEG-1及細胞周期蛋白D1，抑制胃癌細胞生長，AEG-1的過表達與彌散型胃癌及分期相關，perifosine未來可能成為治療胃癌的潛在靶向藥。

總結

注:McAb:單克隆抗體；TKI:酪氨酸激酶抑制劑；Ⅱ或Ⅲ:Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗；「-」:無相關臨床試驗或結果

目前分子靶向藥物治療胃癌的研究大多以失敗告終，可能與患者之間存在的異質性以及不同部位腫瘤的預後也不盡相同。提示根據患者的病理特徵和分子分型來篩選靶向藥物，進行個體化治療，才是胃癌靶向治療的必然之路。

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