乳腺癌基因檢測有用嗎?有!六大靶點開啟乳癌精準治療

在乳癌患者的治療中，ER/PR/HER2三大分子統領了乳腺癌的內科化療之外的用藥，但隨著全癌種精準治療的發展，乳腺癌方面也發現了各種可用的基因靶點並研發藥物，使乳癌真正進入精準靶向的潮流中。為乳癌在手術、放療、化療、內分泌、HER2靶向之外多了精準分子靶向治療手段。今天小編就為患者朋友們普及一下。

1. 奧拉帕利獲批gBRCA1/2突變乳癌後，以超高有效率再拿下gPALB2和sBRCA1/2兩大靶點。

合成致死理論將PARP抑制劑和HR（同源重組修復）聯繫到了一起，形成了存在HR通路基因功能喪失性突變，可使用PARP抑制劑加成致死的臨床應用。經典藥物奧拉帕利已經拿下了卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四大癌種的適用症。在乳癌方面，2018年，基於OlympiAD III期試驗數據。FDA批准奧拉帕利用於治療攜帶胚系BRCA基因突變（gBRCAm）、HER2-的轉移性乳腺癌患者。試驗結果表明，與化療組相比，奧拉帕利顯著延長了患者的無進展生存期2.8個月（中位7.0個月vs 4.2個月），將疾病進展或死亡風險降低了42％。

圖1.奧拉帕利組與化療組的PFS對比

時隔兩年，在今年的2020ASCO大會上，奧拉帕利擴展試驗TBCRC 048研究在ASCO2020年會上公布結果。TBCRC 048研究納入了gBRCA1/2之外的HR通路其他相關基因突變的經治乳癌患者，結果發現，對於胚系PALB2突變和體系的sBRCA1/2突變的患者，奧拉帕利也能產生較高的有效率，分別為82%、50%。HER2陰性的乳癌患者可以注重檢測HR通路基因的突變。

圖2.非BRCA1/2胚系突變組有效率

圖3.體細胞突變組有效率

2.內分泌型乳癌挖掘新靶點——PI3K，或可解決內分泌耐藥後問題

去年FDA批准了一項乳癌的新藥，基於PI3K靶點的Alpelisib（BYL719）。

PIK3CA是HR+/HER2-乳腺癌中（71%）最常見的突變基因，佔到40%左右。獲批基於SOLAR-1研究，採用Alpelisib聯合氟維司群對於氟維司群單藥治療PIK3CA突變絕經後女性和男性晚期或轉移性乳腺癌，結果顯示兩組中位PFS分別為11.0個月和5.7個月，氟維司群聯合Alpelisb可降低此類人群35%的復發風險，證實了PIK3CA作為生物標誌物的可行性。而2020ASCO進一步探索了CDK4/6抑制劑耐藥後的內分泌型乳癌患者PI3K突變採用Alpelisb治療的療效，主要終點：既往CDKi + Al隊列的在6個月時無疾病進展的存活患者為50.4%。中位PFS為7.3個月。為多重內分泌治療耐藥後的患者提供了可用靶點藥物。

3.新靶點AKT抑制劑ipatasertib治療三陰乳癌，OS延長9個月！50歲以下患者獲益明顯

2020年ESMO乳腺癌會議上，LOTUS II期臨床試驗結果公布，紫杉醇聯合口服AKT抑制劑ipatasertib治療晚期或轉移性TNBC，患者的總生存期（OS）大大延長，這為晚期或轉移性TNBC的治療提供了一種新思路。ipatasertib屬於AKT抑制劑，AKT基因是人類染色體中的鼠類胸腺瘤病毒致癌基因同源物，該基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，處於PI3K/AKT信號轉導通路核心部位，AKT抑制劑已經在臨床探索多年，也取得了喜人的成績。

LOTUS II期臨床試驗納入了124例不適合進行根治性切除的晚期或轉移性TNBC患者，採用意向性治療分配（ITT），以1：1的比例分為兩組，安慰劑組採用安慰劑+紫杉醇治療，觀察組採用ipatasertib+紫杉醇治療。中位隨訪時間分別為16個月和19個月。

結果顯示：ipatasertib中位總生存期（OS）為25.8個月，而安慰劑組為16.9個月（HR，0.80；95％CI，0.50-1.28）。

三陰性乳腺癌預後比較差，OS很少達到兩年。這一研究的治療組OS超過兩年，達到25.8個月，是一個非常不錯的進步。

圖5.ITT人群中，Ipatasertib聯合組中位OS達25.8個月

此外，在年齡小於50歲的亞組中，Ipatasertib聯合組OS提高了20個月。從生物學的角度分析，年齡在50歲以下的TNBC患者可能對AKT抑制劑更為敏感。ipatasertib對不同年齡影響的差異需要在第III期研究中予以證實。

4.TMB助力TNBC篩選獲益人群 又一腫瘤免疫治療生物標誌物冉冉升起

轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）具有易復發、預後差等特點，其二、三線治療方案也是近期研究的熱點，一項對比帕博利珠單抗和單藥化療二、三線治療mTNBC的隨機Ⅲ期研究KEYNOTE-119，之前公布的結果顯示，兩組的總生存（OS）無顯著差異，但PD-L1表達越高，帕博利珠單抗的治療效果越好。對此研究者又進一步對另一個腫瘤免疫治療生物標誌物——腫瘤突變負荷（TMB）與療效的關係進行了探索性分析。

601例mTNBC患者按1:1比例隨機接受帕博利珠單抗200mg Q3W或卡培他濱、艾立布林、吉西他濱或長春瑞濱中任一種藥物化療。使用FoundationOneCDx測算TMB。TMB閾值為10 muts/Mb。

253/601例患者（42.1%）的TMB數據可用（兩組分別是132例和121例）。

結果顯示，帕博利珠單抗治療組中，TMB和客觀緩解率（ORR）及OS具有相關性，而化療組中TMB和結局不相關。TMB≥10 muts/Mb的患者中，帕博利珠單抗療效優於化療，兩組的ORR分別是14.3%和8.3%，OS風險比（HR）為0.58；而TMB＜10 muts/Mb的患者中，兩組療效類似，ORR分別為12.7%和12.8%，OS HR 0.81。所有患者中有26例（約10%）為TMB≥10 muts/Mb。

圖6.TMB≥10 muts/Mb和TMB＜10 muts/Mb的患者中帕博利珠單抗組與化療組的OS

表1.TMB亞組和臨床療效的關係

因此，對於mTNBC患者來說，TMB的檢測至關重要。TMB和帕博利珠單抗的臨床獲益之間具有潛在的正相關性。對於TMB≥10 muts/Mb的患者來說，帕博利珠單抗比化療具有ORR和OS獲益增加趨勢，可能是更好的二、三線治療選擇。

5. 三線有效率33.3%！首個TROP-2上市藥物為三陰乳癌患者帶來強有力的挽救保障

4月22日，Immunomedics公司宣布，美國FDA已加速批准其ADC藥物IMMU-132上市，用於治療經治轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者。Trodelvy是首款獲得FDA批准治療mTNBC患者的靶向TROP-2抗原的抗體偶聯藥物。這也是全球首款獲得監管機構批准的靶向TROP-2的抗體偶聯藥物。

TROP-2屬於TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，與正常組織相比，TROP-2在各種人類上皮癌中表達更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。

此次獲批三陰乳腺癌是基於ASCENT研究結果。該研究納入了既往至少接受過2種標準化療進展復發的晚期三陰乳癌患者，以1:1的比例隨機分配到IMMUNO-132（10mg/kg）組或其他標準化療組（艾日布林/吉西他濱/卡培他濱/長春瑞濱）。在 108例入組患者中，接受IMMUNO-132治療的患者組ORR（客觀緩解率）高達33.3%，其中包含2.8%的完全緩解率和30.6%的部分緩解率，遠高於傳統的化療組療效。37%的患者療效評價為疾病穩定，僅有25.9%的患者出現了疾病進展。最佳的臨床獲益率高達45.4%，包含疾病穩定超過6個月的患者。到數據截至時，有6例患者臨床療效持續了12個月以上，最長的達到來了30.7個月。

圖7.ASCENT研究結果

中位PFS（無進展生存期）是5.5個月，中位OS（總生存期）為13個月。

圖8.ASCENT研究OS結果

IMMUNO-132的成功，為三陰乳癌的乏藥時代打開一片曙光。33.3%的三線有效率及74.1%的疾病控制率（DCR），為經歷過多種治療後無藥可選的三陰乳癌患者帶來了強有力的挽救保障。

6. HER2蛋白陰性但HER2基因突變，使用HER2小分子抑制劑，亦可有效

案例展示一下，患者屬於內分泌型患者類型。隨後患者進行了多線的化療+內分泌治療 (氟維司群；TEC化療; TACE肝臟介入、阿那曲唑+卡培他濱)。但是腫瘤依然很快出現了進展。

2017年9月，患者因左乳疼痛加劇就診浙江省腫瘤醫院，進行影像學檢查發現，左乳腫塊增大，伴左腋窩淋巴結轉移以及肝臟兩葉的多發轉移。考慮到療效不佳，再次為患者進行了相關重要指標的檢測，但結果提示，HER2 2+, 65% ER+, 5% PR+, and 40% Ki-67+，HER2FISH陰性，與前無變化。幸運的是，醫生同步為患者進行了腫瘤組織的基因檢測，雖然沒有發現HER2的擴增，但是發現了HER2基因V777L的突變，突變豐度為40.9%。血液的循環DNA的檢測也發現了HER2的突變，突變豐度為33.85%。同時還發現了TP53抑癌基因的突變 ( 組織G245V: 70.6% ；血液41.51% )。

這位治療打開了新思路，因為在很多實體腫瘤中，HER2突變也是腫瘤形成的驅動基因。因此，經過多學科的討論，科室為患者制定了長春瑞濱+赫賽汀的治療方案。使用該方案後，患者左乳疼痛快速減退。繼續使用2周期後，臨床複查CT顯示，乳腺原發病灶及肝臟病灶均有明顯縮小，綜合療效評價為PR。

A 圖為使用長春瑞濱+赫賽汀治療前左乳腫塊；B圖為使用該方案2周後左乳腫塊縮小明顯

該患者的如此好的病情轉歸得益於臨床診療技術的提升。也提示我們對於HER2免疫組化和FISH檢測確定為陰性的患者，可以進一步查一下NGS基因檢測，尋找像HER2突變這樣的可用基因，為治療帶來轉機

六大基因靶點，開啟乳癌精準分子靶向治療！學會用起來。