繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜!上海專家多項成果攻堅...
2020-12-05 騰訊網今天一早，復旦大學附屬腫瘤醫院傳來消息，該院乳腺外科於近期連續獲得三項研究突破：
繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜，探索國人乳腺癌精準治療靶點並在臨床上成功應用；
在有「最難治」乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領域，繼續完善「復旦分型」研究體系，首次提出基於代謝特徵的治療策略；
鑑定中國患者特異的胚系基因變異，證實國人三陰性乳腺癌特異性治療靶點的存在。
近日，該院系列研究先後在國際權威期刊《細胞代謝》、《自然通訊》和美國《國家癌症研究所雜誌》（期刊影響因子21.6、12.1和11.6）發表。
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填補國人乳腺癌精準診療「空白」
在上海等大城市中，乳腺癌已經連續20餘年位居女性惡性腫瘤前列。復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科/精準腫瘤中心主任邵志敏教授表示，
「相比於歐美發達國家，國人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。導致這一差異的主要原因之一在於國人乳腺癌發病特徵較為特殊。例如國人乳腺癌患者發病年齡有45-55歲、70-74歲兩個高峰，且多數患者發生在絕經前。這些差異提示我們需要探索更適合國人乳腺癌的精準方案」。
基因突變圖譜是乳腺癌精準治療最基礎 「參考索引」。邵志敏教授團隊提出設想，能否從基因層面分析，揭示國人乳腺癌的獨有特徵，為探索適合國人的乳腺癌精準診療方案提供參考？既往我國乳腺癌治療所參考的圖譜均為西方國家數據，國人大人群乳腺癌基因突變圖譜尚處於「空白」。
為突破這一「瓶頸」，基於前期研究基礎，邵志敏教授領導的乳腺外科及精準中心團隊篩選了484個與乳腺癌個性化治療方案高度相關的基因，幾乎覆蓋所有國內外已經公布過的乳腺癌突變基因，形成了乳腺癌多基因精準檢測「目錄」。
2018年4月至2019年4月期間，研究團隊根據多基因精準檢測「目錄」，收集了1134例配對的乳腺癌標本和外周血標本，並統計所有乳腺癌患者的基本臨床病理信息，全面分析乳腺癌隊列的基因組數據，繪製出國內首個千人乳腺癌基因變異圖譜。這也是目前最大規模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜。
圖譜展示了國人群乳腺癌中最常見的突變基因和突變頻率，突變率在5%以上的依次為：TP53（53%），PIK3CA（32%），NF1（10%），GATA3（9%），KMT2C（9%），ARID1A（7%），KMT2D（7%），NOTCH1（5%），APC（5%）。
研究進一步發現，跟國外乳腺癌人群的突變資料庫進行對比，中外乳腺癌突變譜之間的差異主要集中在HR陽性/HER2陰性型，而在HR陽性/HER2陽性型，HR陰性/HER2陽性型和三陰性型中，並無明顯差異。
邵志敏教授表示，
這也是首次系統性揭示了中國人群乳腺癌的基因突變特徵，不同突變基因和突變頻率數據的掌握，為全面探索中國人群乳腺癌精準治療靶點並在臨床上成功應用提供了良好基礎，有效填補了國人乳腺癌基因圖譜的「空白」。
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首提基於「代謝特徵」的治療策略
三陰性乳腺癌作為乳腺癌的其中一種亞型，約佔總體乳腺癌人群的15%。由於惡性程度高，容易出現內臟轉移，復發風險大，預後較差，且既往缺乏有效的專項治療策略，素有「最難治」乳腺癌之稱。
2019年，邵志敏教授領銜的專家團隊，繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。
研究團隊在進一步研究中發現，分類為「腔面雄激素受體型」的三陰性乳腺癌比預計中的惡性程度更高，進展也更快，且對抗雄激素受體的治療不敏感。而分類為「基底樣免疫抑制型」和「間質性」的三陰性乳腺癌也有較多患者對目前的治療策略不敏感。
研究團隊根據前期繪製的三陰性乳腺癌多組學圖譜，從代謝通路的角度進行切入，通過大量數據的比對分析，發現三陰性乳腺癌的代謝特徵在不同樣本中的確存在著較大差異。
研究結果表明，不同亞型的三陰性乳腺癌對不同類型的治療方案敏感性不同。
例如，相較於其他亞型，脂質合成型三陰性乳腺癌對於脂肪酸合成酶抑制劑相對敏感；而糖酵解型三陰性乳腺癌則對於糖酵解通路抑制劑相對敏感；除此以外，研究團隊還發現，在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之後，這一類三陰性乳腺癌可以對免疫治療產生一定的敏感性。
國際頂級學術期刊《細胞代謝》在11月12日凌晨刊發了這項成果。邵志敏教授表示，這項研究是國際上首次基於多維組學大數據、系統性地對三陰性乳腺癌的代謝特徵進行的分析，揭示了三陰性乳腺癌的全新靶點，為三陰性乳腺癌患者儘早獲得精準且有效治療方案帶來新希望。
「撥開」三陰性乳腺癌精準治療「迷霧」
胚系基因變異是發生在遺傳細胞中的基因變異，目前已發現多個基因的致病性胚系變異與乳腺癌的「遺傳」息息相關。
除大名鼎鼎的BRCA1，BRCA2基因變異以外，其他乳腺癌中重要的胚系基因變異正逐漸浮出水面。
在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同，並且存在種族差異。
國際著名期刊美國《國家癌症研究中心雜誌》近日刊登了邵志敏教授團隊聯合中國科學院上海巴斯德研究所完成的一項成果。該項研究利用復旦大學附屬腫瘤醫院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測序數據，進一步研究中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特徵及其臨床意義，有望使三陰性乳腺癌精準治療「雲開霧散」。
研究發現，16%的三陰性乳腺癌患者存在至少一種致病或可能致病的胚系變異；54.1%的胚系變異可見體細胞等位基因特異失衡；與高加索人或非洲裔美國人患者相比，中國乳腺癌患者RAD51D胚系變異比例較高。中國患者「特有」的RAD51D胚系變異會引起RAD51D蛋白較不穩定，進而導致同源重組修復缺陷。臨床實踐證實，存在這部分患者的腫瘤對藥物PARP抑制劑較敏感。
「特殊的基因特徵表明中國三陰性乳腺癌患者具有獨特的胚系變異譜，並且會顯著影響腫瘤的臨床特徵和分子特徵，」 邵志敏教授表示，「綜合胚系與體細胞分析，有助於確定最可能受胚系變異影響的三陰性乳腺癌患者，以利於更精準地進行臨床幹預。該組中國患者RAD51D胚系變異比例較高，可以作為治療靶點，有望用於三陰性乳腺癌的精準治療。」
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