【科普課堂】我國科學家繪製肺腺癌分子圖譜,給蛋白質「畫像」有...

以下文章來源於科學大院 ，作者譚敏佳 翟琳輝

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2020年7月9日，國際頂級學術刊物《細胞》Cell正式發表了由中國科學家完成的肺腺癌蛋白質組草圖繪製工作，這為肺腺癌的精準醫療提供了寶貴資源。（相關閱讀：）

蛋白質組是什麼？為什麼對於精準醫療如此重要？這項成果對於患者來說意味著什麼？

你身體裡發生了什麼 蛋白質知道

DNA、RNA、蛋白質是生命體的物質組成重要生物大分子，並且組成了生命體遺傳信息傳遞的中心。其中DNA是生命體遺傳信息的存儲載體，是一切生命現象的源頭，RNA作為信息傳遞紐帶，將DNA上攜帶的遺傳信息傳遞給蛋白質，最後由蛋白質擔任生命活動的具體執行者。因此研究DNA能告訴我們生命體會發生什麼，而研究蛋白質則能告訴我們生命體正在發生什麼。

蛋白質（圖片來源：veer圖庫）

蛋白質是基因的終產物和功能的執行者，毫無疑問蛋白質（包括蛋白翻譯後修飾）等分子水平的改變與疾病的發生發展有密切關係，蛋白質及其翻譯後修飾的研究無疑是疾病生物標誌物篩選、藥物研發的核心內容之一。

以癌症治療舉例，下列藥物都是能夠精準「打擊」蛋白質的：

赫賽汀，治療轉移性乳腺癌的一線藥物。它是靶向人類表皮生長因子受體2(Her-2)的單克隆抗體，能特異性地識別受體酪氨酸激酶，切斷腫瘤細胞的信號轉導，細胞得不到增殖和擴散的信號指令，就會減緩生長，從而延長乳腺癌患者的生存期；

恩西地平，治療急性骨髓性白血病的小分子靶向藥。可以靶向腫瘤細胞中突變的異檸檬酸脫氫酶，減少細胞產生的毒性代謝物，同時也大大降低癌細胞對人體的殺傷力，恩西地平的出現為這種罕見疾病帶來了福音；

維羅非尼，針對惡性黑色素瘤的BRAF抑制劑。能夠通過靶向絲氨酸/蘇氨酸激酶，抑制致癌基因活性，這相當於關上了腫瘤瘋狂生長的開關，遏制了失控的腫瘤細胞分裂，從而使腫瘤縮小甚至消失。

吉非替尼，治療肺癌的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑。針對肺癌的藥物治療一直是生物醫藥領域的熱點和難點之一。表皮生長因子受體（EGFR）的異常高表達，會導致人體內EGFR相關信號通路的持續激活，從而導致包括肺癌在內的多種腫瘤的發生發展。吉非替尼通過對EGFR酪氨酸激酶的抑制從而進一步阻斷EGFR信號通路的激活。

蛋白質組：給蛋白質畫像，解碼腫瘤的利器

因為蛋白質是生命活動的具體執行者，所以蛋白質是臨床應用及研究中常用分子標誌物和藥物靶標。然而，蛋白質並非是基因信息「絕對忠實的傳達者」。蛋白豐度的時空依賴性、蛋白質翻譯後修飾、蛋白質間相互作用等生物學過程使得體內蛋白質的表達情況與基因組中記錄的信息「有所偏差」。

比如某些疾病患者體細胞並未發生DNA（基因）層面的變化，僅在蛋白質的表達及修飾水平表現出病理特徵。對於臨床精準醫學研究而言，僅僅分析基因水平和轉錄水平（RNA）的測序結果可能會使得我們錯過一些診斷和治療層面的「關鍵分子特徵」。因此，對於蛋白質的研究能夠作為基因研究的重要補充和不同維度的深層次延伸，幫助人們從不同分子層面認知生命活動現象，並直接鎖定生命體功能執行者的動態。

蛋白質組學即是從蛋白質分子水平上給生命體內全部蛋白質進行精準「畫像」，系統描繪生命體內蛋白質的表達、翻譯後修飾、相互作用及其動態變化等精細「相貌」，進一步基於對該蛋白質分子「相貌」的精確解讀，從而實現在蛋白質水平上獲得關於生命體細胞活動（生理狀態）、疾病發生發展（病理狀態）等過程的整體且全面的認識。

如果我們得到了某種疾病患者的蛋白質組，相當於我們已經拿到了疾病患者體內蛋白質分子層面的「畫像」。通過對該「畫像」的解讀，就可以看出疾病患者體內蛋白質表達、相互作用等「相貌」特徵，通過與正常生理狀態下蛋白質組「畫像」相對比，二者 「相貌」的差別就能揭示疾病的發生發展機理。

深入分析正常狀態和疾病狀態的差別，能夠有助於系統性、高通量尋找用於疾病診斷、預後等潛在標誌物，為疾病的臨床早期診斷、精準預後等提供豐富的資源和手段，同時也為針對性的靶向異常目標分子或阻斷調控異常信號通路的藥物設計和研發提供嶄新的思路及目標，從而實現疾病的精準治療。

（圖片來源：veer圖庫）

不要覺得這離我們很遠。2019年，我國科學家對肝癌的蛋白質組學研究就給肝癌患者帶來了希望。

研究人員通過分析蛋白質組數據，將早期肝細胞癌患者分成三種蛋白質組亞型：第一類患者僅需手術，要防止過度治療；第二類患者需要手術加其他的輔助治療；第三類患者佔比30％，術後發生復發死亡的危險係數最大。他們進一步分析了第三類患者的蛋白質組數據，證實膽固醇酯化酶在肝癌中的重要作用。研究人員還驗證，針對膽固醇酯化酶SOAT1的抑制劑——「阿伐麥布」，有望成為治療預後較差肝細胞癌患者的潛在靶向治療藥物。

肺腺癌：一塊難啃的硬骨頭

在我國，每年肺癌發病人數超過70萬，死亡人數超過60萬（a）。而在美國，根據2020年美國癌症學會的最新流行病學統計顯示（b），其每年因肺癌而死亡的人數，甚至高於另外三種最高發腫瘤（乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌）死亡人數的總和。肺腺癌是肺癌最大的病理類型，並且發病率在我國呈現逐年上升的趨勢。

肺癌在臨床上根據病理分類，主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌兩類。其中非小細胞肺癌約佔85%。肺腺癌是非小細胞肺癌中佔比最大的癌症，約佔非小細胞肺癌發病率的50%。相比於其他肺癌病理亞型，非吸菸的肺腺癌人群比例明顯偏高，表明其發病機制的複雜性。隨著菸草的控制，其他肺癌亞型的發病比率在逐年下降，而肺腺癌發病比率在逐年上升。

（圖片來源：a. 阿斯利康醫學部；b. 美國癌症學會《Cancer Facts & Figures 2020》統計)

雖然近年來，以基因組學技術驅動的「靶向治療」、「免疫治療」等肺腺癌治療有了飛速發展，也實現了部分肺腺癌病人的精準治療。然而，目前仍然有相當大比例的病人缺乏精準治療的手段，肺腺癌的精準診療仍然在臨床上面臨重大需求。

之前，人們對肺腺癌的系統化分子水平的認識幾乎都是在基因組層面。然而，大規模基因組學研究表明，東、西方人群的肺腺癌基因背景呈現出明顯的差異性，西方人群肺腺癌人群基因主要包括TP53，KRAS，KEAP1，STK11和EGFR等。而相比於西方人群，包括中國在內的東亞人群中，EGFR基因突變頻率明顯增高。其中，含有EGFR基因突變的非吸菸女性約佔全部肺腺癌的40%到50%。東西方人群肺腺癌基因背景的巨大差異性，也暗示了兩者差異性的治療策略。因此，全景繪製肺腺癌人群蛋白質分子圖譜，對於肺腺癌病理機制的更深入認識，早期診斷生物標誌物與藥物治療靶點的發現，以及實現更精準、更有效的肺腺癌治療具有重大的科學意義。

（圖片來源：veer圖庫）

此外，在臨床實踐中，由於包括肺腺癌在內的肺癌早期階段往往症狀不明顯，容易被病人忽視，多數患者確診時常常已經處於中晚期，導致錯過最佳治療時機，這是影響肺癌治療效果的一個重要因素。因此，發現高效靈敏的診斷標誌物和潛在新型藥物治療靶點，是實現肺癌診療突破的重要途徑。應用蛋白質組學的方法篩選和發現具有臨床應用價值的肺腺癌預後生物標誌物，可以規模化發現與腫瘤發生、發展、預後、分型相關的標誌物和藥物靶標，有效縮短傳統技術發現臨床診療標誌物和藥靶的研究歷程。

在本次研究中，中國科學院上海藥物研究所譚敏佳團隊聯合軍事科學院軍事醫學研究院、國家蛋白質科學中心（北京）賀福初團隊、汪宜團隊，國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院程書鈞、肖汀團隊，上海交通大學李婧等團隊，在國際上首次對肺腺癌開展了大規模、高通量、系統性的全景蛋白質組學研究。

研究工作對103例臨床病人的肺腺癌和癌旁組織進行了蛋白質表達譜和磷酸化翻譯後修飾譜的深度解析，最終共鑑定到11119個蛋白產物和22564個磷酸化修飾位點，同時整合臨床信息和基因組特徵數據分析，深度構建了基於蛋白質組的肺腺癌分子圖譜全景。該研究從蛋白質水平系統描繪了肺腺癌的分子圖譜，並發現了與病人預後密切相關的分子特徵，特別是發現了中國人群肺腺癌兩個主要基因（TP53和EGFR）突變人群的蛋白質分子特徵。

關於肺腺癌，我們多了哪些了解

之前我們說過，蛋白質組學就像是給蛋白質「畫像」，那麼，通過這次畫像，我們獲得了哪些重要的信息？

1. 深入認識了肺腺癌病理機制

該研究工作整合臨床信息和基因組特徵數據分析，深度構建了基於蛋白質組的肺腺癌分子圖譜全景。研究還系統地揭示了肺腺癌預後良好與預後不良人群的蛋白質組特徵，發現預後良好的肺腺癌與脂肪酸代謝、氧化磷酸化等分子生物學過程密切相關，而預後不良的肺腺癌則主要與腫瘤上皮-間質轉化密切相關。特別是發現了中國人群肺腺癌兩個主要基因（TP53和EGFR）突變人群的蛋白質分子特徵，這對於中國人群基因背景下的肺腺癌診療具有針對性的意義。

2.發現了疾病診斷生物標誌物

該研究通過蛋白質表達與預後的關聯性分析，系統性篩選到27個具有血清學檢測價值的肺腺癌潛在預後標誌物，通過對代表性標誌物HSP 90beta進行了近一千例的獨立人群（包括肺腺癌癌症病人和健康人）的血漿樣本確證，發現在肺腺癌病人血液中該蛋白的濃度顯著高於正常人，並且該標誌物的蛋白濃度與肺腺癌不良預後密切相關。

3.發現了藥物治療靶點

此外，該研究還基於蛋白質組學數據、病人臨床預後信息、已知藥物靶標資料庫等資源，系統篩選到11個針對肺腺癌潛在的藥物靶標，並且還篩選到若干個肺腺癌特定突變亞型的潛在藥物靶標。

4.實現了更精準的肺腺癌分子分型

在該研究中，研究人員利用蛋白質組表達譜數據將肺腺癌分為三個蛋白質組亞型（I型、II型、III型）。其中，I型與細胞代謝和腫瘤微環境密切相關，臨床信息顯示該型主要為臨床早期人群，並且預後最為良好；III型與細胞穩態及增殖密切相關，其主要為臨床中後期人群，呈現出腫瘤分化程度較低，基因突變負荷較高等特徵，並且預後最差；II型則是I型和III型的過渡狀態，這部分人群預後程度介於I型和III型之間。結合磷酸化修飾譜數據分析，此項研究還揭示了不同亞型群體間激酶活性的特徵，為肺腺癌的更精準分型和治療提供依據。

寫在最後

該研究工作首次大規模、系統性構建了肺腺癌的蛋白全景圖和分子亞型特徵，揭示了中國人肺腺癌的分子特徵及預後和診療生物標誌物，為肺腺癌的精準醫療提供了重要資源和線索。

該工作是「中國人蛋白質組計劃」繼肝癌、胃癌工作之後取得的又一重大成果，也是中國科學家主導的「蛋白質組學驅動的精準醫學」的又一次重大突破。在該研究工作中，研究人員初步探索了通過血漿這種取材和量化方便的載體，為精準預測肺腺癌等腫瘤的發生和惡性進展提供了研究思路。

該研究為肺腺癌治療提供了多種可能將來應用於臨床的候選藥物和預後生物標誌物，對指導患者臨床用藥、改善生存期具有巨大潛在臨床應用價值。後續的工作中研究人員將繼續圍繞這些靶標進行深入的驗證分析，努力將該成果向臨床轉化推進。當然，將該研究成果推進到實際的臨床應用還有很多工作需要進一步開展。

本文作者譚敏佳、翟琳輝來自中國科學院上海藥物研究所。

譚敏佳研究員為中國生物物理學會表型組學分會委員。其研究方向為蛋白翻譯後修飾與個性化藥理學，包括：

1. 生物質譜和蛋白質翻譯後修飾研究新技術；

2. 腫瘤和代謝性疾病的個性化藥物治療機理和生物標誌物；

3. 表觀遺傳修飾調控與藥物幹預機理研究；

4. 基於組學技術的藥物靶標鑑定和機理研究。

文章首發於科學大院，僅代表作者觀點，

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原標題：《【科普課堂】我國科學家繪製肺腺癌分子圖譜，給蛋白質「畫像」有什麼用？》

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