三連擊！復旦腫瘤醫院多項成果攻堅「最難治」乳腺癌
2020-11-12 文匯網
日前，從復旦大學附屬腫瘤醫院傳來消息，該院乳腺外科於近期連續獲得三項研究突破：繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜，探索國人乳腺癌精準治療靶點並在臨床上成功應用；
在有「最難治」乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領域，繼續完善「復旦分型」研究體系，首次提出基於代謝特徵的治療策略；
鑑定中國患者特異的胚系基因變異，證實國人三陰性乳腺癌特異性治療靶點的存在。
近日，該院系列研究先後在國際權威期刊《細胞代謝》《自然通訊》和美國《國家癌症研究所雜誌》發表。
01 繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜
作為我國女性發病率最高的惡性腫瘤，乳腺癌堪稱『紅顏殺手』。
在上海等大城市中，乳腺癌已經連續20餘年位居女性惡性腫瘤前列。
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科/精準腫瘤中心主任邵志敏教授表示，「相比於歐美發達國家，國人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距。導致這一差異的主要原因之一在於國人乳腺癌發病特徵較為特殊。例如國人乳腺癌患者發病年齡有45至55歲、70至74歲兩個高峰，且多數患者發生在絕經前。這些差異提示我們需要探索更適合國人乳腺癌的精準方案」。
基因突變圖譜是乳腺癌精準治療最基礎 「參考索引」。
邵志敏教授團隊提出設想，能否從基因層面分析，揭示國人乳腺癌的獨有特徵？
為突破這一「瓶頸」，邵志敏團隊篩選了484個與乳腺癌個性化治療方案高度相關的基因，幾乎覆蓋所有國內外已經公布過的乳腺癌突變基因，形成了乳腺癌多基因精準檢測「目錄」。
2018年4月至2019年4月期間，研究團隊根據多基因精準檢測「目錄」，收集了1134例配對的乳腺癌標本和外周血標本，並統計所有乳腺癌患者的基本臨床病理信息，全面分析乳腺癌隊列的基因組數據，繪製出國內首個千人乳腺癌基因變異圖譜。
這也是目前最大規模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜。
研究進一步發現，跟國外乳腺癌人群的突變資料庫進行對比，中外乳腺癌突變譜之間的差異主要集中在HR陽性/HER2陰性型，而在HR陽性/HER2陽性型，HR陰性/HER2陽性型和三陰性型中，並無明顯差異。
該項成果於11日在國際著名學術期刊《自然通訊》發表，這也是首次系統性揭示了中國人群乳腺癌的基因突變特徵。
02 完善「復旦分型」體系，揭示「最難治」乳腺癌新靶點
三陰性乳腺癌作為乳腺癌的其中一種亞型，約佔總體乳腺癌人群的15%，其雌激素受體、孕激素受體以及人表皮生長因子受體2表達均為陰性。
由於惡性程度高，容易出現內臟轉移，復發風險大，預後較差，且既往缺乏有效的專項治療策略，素有「最難治」乳腺癌之稱。
2019年，邵志敏教授領銜的專家團隊，繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。
根據三陰性乳腺癌不同基因特徵，在國際上首次提出『復旦分型』標準，將三陰性乳腺癌分為了4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型。
在該項研究的基礎上，邵志敏教授團隊開展了一項名為「FUTURE（未來）」的「傘形」臨床研究，通過「復旦分型」的精準分類，為患者「有的放矢」地選用合適的治療方案。
基於三陰性乳腺癌是一種混合類型的乳腺癌亞型，邵志敏團隊進一步思考，可否從腫瘤代謝的角度進行研究，或將有利於發現更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點，進而優化針對三陰性乳腺癌的精準治療策略。
研究團隊根據前期繪製的三陰性乳腺癌多組學圖譜，從代謝通路的角度進行切入，通過大量數據的比對分析，發現三陰性乳腺癌的代謝特徵在不同樣本中的確存在著較大差異。
多種生物信息學算法計算的結果提示，三陰性乳腺癌患者內部存在三種不同代謝通路特徵的亞型。
研究結果表明，不同亞型的三陰性乳腺癌對不同類型的治療方案敏感性不同。
例如，相較於其他亞型，脂質合成型三陰性乳腺癌對於脂肪酸合成酶抑制劑相對敏感；而糖酵解型三陰性乳腺癌則對於糖酵解通路抑制劑相對敏感；除此以外，研究團隊還發現，在抑制了糖酵解型三陰性乳腺癌的乳酸脫氫酶活性之後，這一類三陰性乳腺癌可以對免疫治療產生一定的敏感性。
國際頂級學術期刊《細胞代謝》在11月12日凌晨刊發了這項成果。
03
鎖定中國三陰性乳腺癌遺傳「特有」基因，「撥開」精準治療「迷霧」
胚系基因變異是發生在遺傳細胞中的基因變異，目前已發現多個基因的致病性胚系變異與乳腺癌的「遺傳」息息相關。
在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同，並且存在種族差異。
遺憾的是，中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異及其臨床意義尚不明確，這也導致三陰性乳腺癌的精準治療「迷霧重重」。
《國家癌症研究中心雜誌》近日刊登了邵志敏教授團隊聯合中國科學院上海巴斯德研究所完成的一項成果。
該項研究利用復旦大學附屬腫瘤醫院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測序數據，進一步研究中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特徵及其臨床意義。
研究發現，16%的三陰性乳腺癌患者存在至少一種致病或可能致病的胚系變異；54.1%的胚系變異可見體細胞等位基因特異失衡；與高加索人或非洲裔美國人患者相比，中國乳腺癌患者RAD51D胚系變異比例較高。
中國患者「特有」的RAD51D胚系變異會引起RAD51D蛋白較不穩定，進而導致同源重組修復缺陷。
臨床實踐證實，存在這部分患者的腫瘤對藥物PARP抑制劑較敏感。
「特殊的基因特徵表明中國三陰性乳腺癌患者具有獨特的胚系變異譜，並且會顯著影響腫瘤的臨床特徵和分子特徵，」 邵志敏表示，「綜合胚系與體細胞分析，有助於確定最可能受胚系變異影響的三陰性乳腺癌患者，以利於更精準地進行臨床幹預。該組中國患者RAD51D胚系變異比例較高，可以作為治療靶點，有望用於三陰性乳腺癌的精準治療。」
作者：江一舟 王廣兆編輯：李晨琰責任編輯：姜澎
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