復旦腫瘤醫院多項成果攻堅「最難治」乳腺癌

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科於近期連續獲得三項「重磅」突破：繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜，探索國人乳腺癌精準治療靶點並在臨床上成功應用；在有「最難治」乳腺癌之稱的三陰性乳腺癌研究領域首次提出基於代謝特徵的治療策略；鑑定中國患者特異的胚系基因變異，證實國人三陰性乳腺癌特異性治療靶點的存在。近日，系列研究先後在國際權威期刊《細胞代謝》、《自然通訊》和美國《國家癌症研究所雜誌》發表。

圖說：復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科 系列研究先後在國際權威期刊

繪製最大規模的中國人群乳腺癌基因突變圖譜：

填補國人乳腺癌精準診療「空白」

乳腺癌是我國女性發病率最高的惡性腫瘤，堪稱『紅顏殺手』；在上海等大城市中，已連續20餘年位居女性惡性腫瘤前列。復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科/精準腫瘤中心主任邵志敏教授表示：「相比於歐美發達國家，國人乳腺癌的5年生存率仍然有不小差距，主要原因之一在於國人乳腺癌發病較為特殊。例如國人乳腺癌患者發病年齡有45-55歲、70-74歲兩個高峰，與西方國家不同。這些差異提示探索更適合國人乳腺癌的精準方案勢在必行」。

圖說：邵志敏教授團隊 採訪對象供圖

基因突變圖譜是乳腺癌精準治療的基礎 「參考索引」。邵志敏教授團隊提出從基因層面揭示國人乳腺癌的獨有特徵、進而探索精準治療方案的設想。然而，國人相應圖譜尚屬「空白」，相關研究長期依賴西方數據。

為突破這一「瓶頸」，基於前期研究，邵志敏教授團隊篩選了484個、覆蓋國內外已經公布過的與乳腺癌個性化治療方案高度相關的基因，形成了乳腺癌多基因精準檢測「目錄」，並據此收集了1134例配對的乳腺癌標本和外周血標本，全面分析乳腺癌隊列的基因組數據，繪製出國內首個千人乳腺癌基因變異圖譜。

這也是目前最大規模的單中心中國人群乳腺癌基因突變圖譜，展示了國人群乳腺癌中最常見的突變基因和突變頻率。

該項成果於11日在國際著名學術期刊《自然通訊》發表。邵志敏教授表示，成果首次系統性揭示了中國人群乳腺癌的基因突變特徵，為全面探索中國人群乳腺癌精準治療靶點並在臨床成功應用提供了良好基礎。

首提基於「代謝特徵」的治療策略：

完善「復旦分型」體系，揭示「最難治」乳腺癌新靶點

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一種亞型，約佔總體乳腺癌的15%。由於復發轉移風險大，預後較差，且既往缺乏有效的治療策略，被稱為「最難治」乳腺癌。

2019年，邵志敏教授領銜團隊繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜，在國際上首次提出『復旦分型』標準，根據不同基因特徵將三陰性乳腺癌分為4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑制型、間質型，為三陰性乳腺癌的有效治療提供了精準依據。

繼而，邵志敏教授團隊開展了一項名為「FUTURE（未來）」的「傘形」臨床研究，通過「復旦分型」的精準分類，為患者個體化施治，大大提高了難治性三陰性患者的療效，進一步證明了該分型的有效性。

然而在臨床研究中發現，部分三陰性乳腺癌亞型對目前的治療策略並不敏感。邵志敏教授團隊決定對這部分亞型更深入分析，以進一步優化 「復旦分型」。

不同種類的腫瘤或同一種腫瘤的不同亞型，代謝特徵存在著明顯差異。基於三陰性乳腺癌是一種混合類型的乳腺癌亞型，邵志敏教授團隊嘗試從腫瘤代謝的角度研究，以期發現更多三陰性乳腺癌的特異靶點。

研究團隊根據前期繪製的三陰性乳腺癌多組學圖譜，通過大數據比對分析，發現三陰性乳腺癌的代謝特徵在不同樣本中的確存在著較大差異。多種數據結果提示，三陰性乳腺癌中存在三種不同代謝特徵的亞型。研究團隊進一步根據三陰性乳腺癌的特異性代謝特徵，探索不同分型對於特定代謝抑制劑的敏感性差異，發現不同代謝特徵亞型的三陰性乳腺癌對不同類型的治療方案敏感性不同。

國際頂級學術期刊《細胞代謝》在11月12日凌晨刊發了這項成果。邵志敏教授表示，這是國際上首次基於多維組學大數據、系統性地對三陰性乳腺癌的代謝特徵進行的分析，創新性的從代謝角度進一步定義和優化三陰性乳腺癌「復旦分型」，揭示了三陰性乳腺癌的全新靶點，為後續精準有效的治療方案帶來新希望。

鎖定中國三陰性乳腺癌遺傳「特有」基因：

「撥開」三陰性乳腺癌精準治療「迷霧」

胚系基因變異是發生在遺傳細胞中的基因變異，目前已發現多個基因的致病性胚系變異與乳腺癌的「遺傳」相關。進一步解析這些胚系變異的特徵，有助於發現適合乳腺癌精準治療的「靶標」。

在所有乳腺癌中，三陰性乳腺癌胚系基因變異譜有所不同，且存在種族差異。但中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異及其臨床意義尚不明確，這也導致國人三陰性乳腺癌的精準治療「迷霧重重」。

國際著名期刊美國《國家癌症研究所雜誌》近日刊登了邵志敏教授團隊聯合中國科學院上海巴斯德研究所完成的一項成果。該項研究利用復旦大學附屬腫瘤醫院325例三陰性乳腺癌患者全部基因測序數據，分析中國三陰性乳腺癌患者胚系基因變異的分子特徵及其臨床意義，有望使三陰性乳腺癌精準治療「雲開霧散」。

研究發現，中國患者中比例較高的RAD51D胚系變異會引起RAD51D蛋白較不穩定，進而導致同源重組修復缺陷。臨床實踐證實，存在這部分患者的腫瘤對藥物PARP抑制劑較敏感，可以作為治療靶點，有望用於三陰性乳腺癌的精準治療。

通訊員 江一舟 王廣兆 新民晚報記者 左妍