作者：軍事醫學科學院附屬醫院乳腺腫瘤科 江澤飛
第14屆St.Gallen國際乳腺癌會議於2015 年3月在奧地利維也納召開，該會議兩年召開一次。此次會議的主題是「個體化治療到精準醫學」，討論更新國際早期乳腺癌專家共識（St. Gallen 共識）。共識專家團匯集了來自全球的乳腺癌外科、內科、放療、基礎醫學、預防醫學和公共衛生等各個領域的專家。會議聚焦早期乳腺癌治療決策的個體化、精準醫學和大數據等內容。本文就會議成果談幾點筆者體會。
大數據時代臨床研究結果解讀
臨床研究優化治療方案 1896年，乳腺癌根治術的實施開啟了乳腺癌標準化手術治療的歷程。2002年，保乳手術長期隨訪結果得以公布。內分泌治療方面，從20世紀初行卵巢切除術治療乳腺癌，發展到20世紀60年代發現乳腺癌的雌激素受體（ER），隨後他莫西芬、芳香化酶抑制劑不斷得到臨床研究和應用。輔助化療方面，1974年開始CMF臨床研究，1997年抗人類表皮生長因子受體2（HER2）開啟了靶向治療時代。乳腺癌的綜合治療模式越來越成熟，早期乳腺癌的治療效果不斷提高。
200年來大量的臨床研究數據彌補了既往傳統的醫學模式和個體醫生臨床經驗的不足，能夠增加人類對乳腺癌的認識和了解，更有利於全面評價和比較現有的治療方案，更好地論證新的治療方法的療效和安全性，進而探索疾病的防治策略，從而改變治療領域的臨床實踐指南。
輔助化療領域的臨床研究結果不斷改變可手術病人的術後治療模式，需要化療病人的輔助化療標準已經建立。通過B-15、US9735、E1199等臨床研究，我們能夠更清晰地選擇合理的化療方案和療程。如AC方案代替了CMF，AC-T方案（多柔比星+環磷醯胺序貫紫杉類）的方案優於AC，而加用卡培他濱或吉西他濱並沒有改善預後；而不含蒽環的TC方案優於AC。化療基礎上加用1年曲託株單抗，可以顯著提高HER2陽性病人療效。同時，NSBAP B-36的研究結果表明，對於危險度不高的早期乳腺癌病人，6個周期的FEC方案（5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷醯胺）療效等於4個周期的AC。而BCIRG 005研究證實AC-T的療效等於TAC。所以，早期乳腺癌術後化療基本就是3套方案，即AC、TC 和AC續貫T。至於紫杉藥物的選擇，可以優選紫杉醇2周一次的密集方案或多西他賽3周療法，還可以選擇紫杉類周療法。
臨床研究推動治療指南的制定和修改 近年來進行的臨床研究逐步回答了輔助內分泌治療中的一些關鍵問題，即不同月經狀況病人的藥物選擇和最佳療程。對於激素受體陽性的病人，早期輔助治療的選擇與是否需要將療程延長到10年，ATLAS、aTTom 研究數據已給予了臨床實踐肯定的回答。aTTom和ATLAS共同證實持續三苯氧胺（TAM）治療5年後可逐步降低復發率。ATLAS研究入組6846例絕經前HR陽性病人，證實10年TAM治療能夠進一步降低乳腺癌復發率和病死率。MA17試驗是TAM治療5年後，再序貫使用來曲唑5年的研究，該研究顯示後續輔助內分泌治療使用AI對合適病人有效；亞組分析顯示，診斷時絕經前但TAM治療後達到絕經者，來曲唑後續強化輔助治療後，較診斷時絕經後的病人獲益更為顯著。鑑於這些結果，絕經前激素受體（HR）陽性病人TAM治療5年後，如果仍然處於絕經前狀態，可以選擇繼續行TAM治療至10年；如果已經處於絕經後狀態，可以選擇AI繼續治療5年。
對於HR陽性病人，是否需要行卵巢功能抑制，以及是否加用芳香化酶抑制劑。2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議公布的TEXT和SOFT聯合分析中，卵巢功能抑制（OFS）聯合AI（OFS+AI）優於OFS聯合TAM（OFS+TAM），為絕經前HR陽性早期乳腺癌病人的內分泌治療提供了新的治療選擇。但同年的SABCS公布的SOFT 研究結果，在TAM基礎上加用OFS，總人群5年無病存活率（DFS）無療效優勢（P=0.10）。
但是在SOFT研究的亞組分析中，未接受化療的低危病人，聯合OFS治療獲益並不顯著，而既往接受化療亞組病人OFS獲益則較為明顯：5年無乳腺癌復發時間（BCFI）比較，TAM+OFS較TAM絕對獲益4.5%，AI+OFS較TAM絕對獲益7.7%。更引人注意的是OFS獲益在年齡＜35歲亞組中非常顯著：TAM+OFS較TAM 5年BCFI絕對獲益11.2%，AI+OFS較TAM 5年BCFI絕對獲益15.7%。基於這些結果，在2015年St.Gallen共識專家投票中，多數專家支持＜35歲病人、累及≥4枚淋巴結的病人選擇加用OFS，對於化療後仍處於絕經前的病人及Ⅲ級病人，半數以上專家支持選擇OFS。對於選擇OFS後，聯合AI還是TAM，考慮到臨床收益與副反應等問題，專家更傾向於在4枚及以上淋巴結轉移和其他因素的高危病人中採用OFS+AI。
臨床研究帶來新的醫學策略的思考與變革 ATAC研究針對絕經後的病人，隨訪10年的數據證實了AI較TAM可以顯著改善DFS，確立了AI在絕經後早期乳腺癌病人輔助治療中的地位。為了進一步權衡AI和他莫西芬在輔助治療中的副反應、費用及臨床獲益，尋求更好的治療模式，BIG1-98研究中對病人的臨床病理因素包括ER、孕激素受體（PR）、HER2、Ki-67、年齡、腫瘤大小、淋巴結陽性數目及腫瘤周圍血管浸潤情況進行分析，對不同治療組的病人進行預後的比較，判斷不同病人適宜的治療模式。把不同因素進行了組合之後將病人分為低危、中危、高危組。認為今後高危組病人（細胞學分級3級或Ki-67高表達、累及4枚及以上淋巴結）更應選擇5年的AI治療。
在絕經後晚期病人的治療中，輔助治療使用TAM的病人復發轉移後可以選擇換用AI，但是對於輔助治療中使用AI後復發、轉移的「後AI時代」病人，晚期內分泌治療應當如何選擇呢？Global Confirm研究證實在經內分泌治療的絕經後HR陽性乳腺癌病人中，氟維司群500mg的療效優於250mg。2014年，SABCS中報導的China Confirm研究在中國人群中再次證實了氟維司群500mg二線治療的療效優於250mg這一結論，並且亞組分析表明在經AI治療後復發轉移的病人中，氟維司群500mg治療組病人的無進展生存期（PFS）較250mg治療組延長1倍（5.8個月 vs 2.9個月，HR=0.65），提示對於AI治療失敗的病人選擇氟維司群500mg可增加臨床獲益。
對於AI治療失敗後（輔助治療、晚期一線解救治療）的晚期內分泌治療，AI聯合依維莫司也是一種治療選擇，一項Meta分析間接比較了依維莫司聯合依西美坦與氟維司群250mg和500mg在晚期乳腺癌的有效性，但兩種治療方案目前尚無頭對頭臨床研究。FIRST研究比較了氟維司群500mg對比AI（阿那曲唑1mg）在晚期一線治療中的療效，氟維司群組病人的至疾病進展時間（TTP）較阿那曲唑組顯著延長（23.4個月 vs 13.1個月，HR=0.66，95% CI：0.47～0.92，P=0.01）。氟維司群組病人的總生存期（OS）比阿那曲唑組顯著延長5.7個月（54.1個月 vs 48.4個月，HR=0.70，95%CI：0.50～0.98，P=0.041）。可見氟維司群500mg 給一線治療絕經後ER陽性晚期乳腺癌病人帶來了更大優勢。基於目前的證據，對於AI治療後的晚期乳腺癌內分泌治療，應考慮病人既往內分泌治療中所使用藥物的種類、內分泌治療線數、治療持續時間和至復發的間隔時間來綜合評估是否存在內分泌耐藥問題和內分泌治療的敏感性，合理進行藥物的選擇。
個體化治療的發展，精準醫療的誕生
儘管臨床研究帶來了大量數據，從整體而言提高了一種疾病的診療水平，然而毋庸置疑的是，這些大數據並非萬能，腫瘤細胞存在異質性，每一例病人都存在個體差異。因而大數據並不能保證為每一例病人打造最優化和完美的治療方案，需要針對每一例病人提供個體化的醫療服務，針對這一個體的腫瘤分子分型及危險因素制定相應的治療方案。
人類基因組計劃讓基因檢測走入臨床實踐，如何能夠在醫療實踐中更好地應用這些技術成為更加重要的問題。精準醫療正是以個體化醫療為基礎，伴隨著基因組、蛋白質組測序技術的快速進步，將生物信息與大數據科學進行充分的交叉應用，進而更好地對腫瘤的生物學特性進行診斷，預測腫瘤的發展，對治療進行預測，在治療過程中更為微觀地觀察腫瘤和病人的變化。
從診斷和監測的角度看，PET-CT可以使醫生從影像學上更為精準地識別病人全身的腫瘤瘤灶，而循環腫瘤細胞（CTC）檢測技術的提高使得我們更為精準地識別到了腫瘤的動態變化。通過PET-CT、病理檢測、腫瘤標記物、CTC、ctDNA的全面監測，新的手段幫助我們更精準地去監測腫瘤的變化和對治療的反應，更好地預測病人生存。
在選擇合理藥物治療方面，精準醫療模式通過對病人腫瘤的基因序列分析繪製每一例病人的基因分子圖譜，更加準確地判斷個體病人致病的分子、基因類型，從而實施更加精確的醫療行為。例如，在依維莫司試驗中發現的膀胱癌病人的意外應答，該病人完全緩解並保持2年。通過後續對該病人腫瘤及產生部分應答的其他參與者腫瘤進行了基因測序，識別了TSC1突變。TSC1可調節一種信號通路，該通路正是依維莫司的靶點。這一發現改變了對腫瘤治療的思維模式，根據遺傳分析的改變，對試驗抗癌藥物與病人進行匹配，而不必考慮病人是乳腺癌還是肺癌抑或其他的腫瘤類型，重要的是識別出病人是否具有預選的與治療相關的分子標記物。而「籃子試驗」正是將有相同分子靶點的幾種不同癌症類型的病人參與到同一試驗中，針對共同的分子靶點進行試驗，選擇獲益人群和預測靶點。再如，正常細胞在向腫瘤細胞轉化過程中會有癌症驅動基因的參與，通過精準醫療的思維模式，找到靶向癌症的驅動基因，來抑制癌基因使腫瘤縮小，例如抗HER2治療在乳腺癌的成功。同時由於存在腫瘤的異質性，在靶向驅動基因治療的過程中，往往帶來耐藥的發生，無法從根本上治療腫瘤，在精準醫學時代，可以通過超深度測序、循環DNA檢測找到致命亞克隆，來及時調整治療策略。總之，精準醫學帶來更為精準的診斷、分類和治療，可以了解不同個體間抗藥性的差異，也可以給予每一例病人基於個體差異的、更為合適的靶向藥物。也可以對個體基因進行健康管理，針對個體進行疾病預防。
未來的臨床腫瘤學的三大革命，將是大數據、精準醫學和病人支付方式的變革。在大數據爆炸密集化的今天，回顧過去的治療發展歷史，從大量的臨床研究中我們獲取了更多優化的治療方案，這些臨床研究為腫瘤的標準化綜合治療提供了有力依據，改變了治療指南和專家共識。
但是當越來越多的研究數據疊加在一起時，我們是否應該思考為病人的治療選擇合理化「瘦身」，為病人的治療方法做一做「減法」？首先，應在治療的伊始就通過對既往各類研究中所獲得的有效數據綜合考量病人的高危因素，決定其治療的藥物類型、序貫種類、療程選擇；治療過程中能夠不忘初衷，而不是時而重新選擇，造成治療方案中不必要的疊加，甚至是矛盾。其次，期待未來隨著精準醫療理念的深入，基因組學技術的發展和普及，對病人的診斷、治療、隨訪都更為個體化，進行差異化區分，減少不必要的藥物應用，從而達到更好的治療效果。
文獻來源：中國實用外科雜誌，2015，35（7）：697-700
視頻版：江澤飛教授：乳腺癌治療決策——從個體化到精準醫學
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