編者按：第十二屆天津國際乳腺癌會議暨2019年ASCO海外會場在8月23日隆重舉行。會議的中西巔峰對話環節在廖寧教授和張瑾教授的主持下對乳腺癌精準治療策略進行深入探討，結合循證醫學證據及臨床實戰，對三陽性乳腺癌患者的新輔助治療和晚期HER-2陽性乳腺癌肝轉移後的治療選擇進行激烈的碰撞。國際知名專家Nacy E. Anderson教授、Mien-Chie Hung教授、Michael Douek教授、Tony Ng教授、Omar Z. Youssef教授、Seigo Nakamura教授、周永昌教授、王水教授、顧林教授的討論盡顯真知灼見，推動乳腺癌精準化診療的前行。
徐瑩瑩教授：病例一，局部晚期乳腺癌一例
患者60歲女性，10餘年冠心病史、3年咳喘史、2年高血壓史。主訴右乳腫物1月，查體右乳兩個相鄰腫瘤，總範圍5.9X3cm，超聲顯示大小分別為3.0X2.4X1.6cm和2.3X2.2X1.8cm。腋窩可觸及融合淋巴結，超聲顯示右腋下多發轉移性淋巴結，最大2.2X1.7cm。ECT未見骨轉移。穿刺病理為右乳浸潤性癌，腋下低分化癌，ER60%，PR25%，HER-2 3+，KI-67 40%， P53 30%。
患者所合併心肺疾病為化療相對禁忌，故新輔助治療選擇內分泌治療聯合靶向治療，每2個月評估一次療效，4周期後原發瘤及腋下淋巴縮小，行右乳癌仿根治術，患者pCR，區域淋巴結陰性。
討論問題
討論問題一：廖寧教授：對於該患者， 新輔助治療階段是採用內分泌治療、靶向治療還是二者聯合？
周永昌教授：我們去年發表的 CDK 4/6 抑制劑聯合內分泌進行新輔助治療的研究顯示，對激素受體陽性伴有HER-2陽性的患者可取得超過 80%的反應率。所以針對該三陽性患者，從治療結果來看其所採用內分泌聯合靶向治療的治療方向是正確且值得深入探索的。
Prof. Michael Douek ：基於患者50歲、鎖骨上方和頸部淋巴結的疑似受累、以及患者未行除腋窩淋巴結以外的穿刺活檢的現狀，假定該患者為淋巴結受累的非轉移性乳腺癌，並在新輔助化療後行改良的根治性乳房切除術和腋窩淋巴結清掃。但目前對50歲以上患者的新輔助內分泌治療尚無指導性和相關的證據進行支持，其新輔助治療未必可帶來足夠的生存獲益，所以我認為可以直接行乳房切除術和前哨淋巴結活檢，而無需採用新輔助治療。
Prof. Seigo Nakamura：在臨床實踐中，對此患者的藥物治療不一定可以帶來穩定的緩解，所以應儘早進行手術。而且考慮到患者心臟的問題，不建議患者使用靶向治療，所以建議該患者僅採用內分泌治療。
討論問題二：廖寧教授：對於三陽性、高齡的乳腺癌患者，新輔助內分泌治療時是否需要聯合抗HER-2治療？
Prof. Omar Z. Youssef對 Prof. Douek的觀點表示贊成，可以根據患者腫瘤的大小行乳房切除術以給患者帶來最大的獲益。雖然內分泌聯合靶向治療給患者帶來了很好的緩解，但並未豁免手術。而具體是否聯合抗HER-2治療則可根據不同中心進行個體化決定，聯合與否都可行。Prof. Mien-Chie Hung與Prof. Tony Ng同樣認為是否聯合抗HER-2治療需要個體化決定，此類三陽性乳腺癌患者有多種藥物可以選擇，如Prof. Nancy提到的PI3K抑制劑、倫敦的 Steven-Johnson提到的 TKI抑制劑等。問題的關鍵是在於HER-2的靶向治療，從機理上看內分泌治療聯合抗HER-2治療是可行的，抗HER-2的ADC藥物也可作為一種選擇。現下Daiichi Sankyo和AZ公司正在合作開發一種具備旁觀者效應新型抗HER-2抗體偶聯藥物（ADC）DS-8201，不僅可以殺死HER-2陽性腫瘤細胞，也可以殺死腫瘤細胞周圍HER-2正常表達的腫瘤細胞。所以在治療過程中需要考慮循環生物標誌物，從患者的cfDNA到現有的藥物與相應的基因突變精準匹配，以最大限度的優化患者的系統治療。
Prof. Nacy E. Anderson和顧林教授分別結中美流行病特點展開討論，美國三陽性乳腺癌並不常見，臨床實踐中新輔助治療多會聯合抗HER-2靶向治療；中國指南則以化療或內分泌治療為主。該患者乳房切除術後達到了pCR的結果十分理想，也為將來靶向治療聯合內分泌治療的選擇和化療的豁免提供了思路，向精準治療的目標又邁進了一步。
徐瑩瑩教授：病例二，HER-2+晚期乳腺癌一例
患者50歲女性，左乳術後7月餘，發現肝佔位1周入院。既往左乳改良根治術術後病理顯示患者浸潤性導管癌Ⅲ級, 腫塊大小4*2.5*2cm, 左腋窩淋巴結7/18枚，pT2N2M0 IIIA期 ；IHC顯示 ER - 、PR-、 CerbB-2(+++)、 Ki67(35%)，HER-2擴增型。術後EC-THP方案，曲妥珠單抗帕妥珠單抗輔助治療6個月，並行左側胸壁內 、外切線野+鎖骨上下野放療25次，總劑量50Gy，依然發生了肝轉移。
查體顯示患者右乳及胸頸部正常；肝臟MRI顯示右後葉內1.4cm*2.0cm結節，邊界欠清，增強掃描程環形強化，考慮肝轉移；介入穿刺顯示為低分化癌，IHC顯示ER- 、PR-、 CerbB-2(+++) 、KI-67 45%,確診為乳腺癌肝轉移。患者為輔助治療12個月內的轉移，應屬於曲妥珠單抗、帕妥珠單抗耐藥復發，根據徐兵河教授在17年SABCS公布的吡咯替尼聯合卡培他濱優於拉帕替尼的研究，採用吡咯替尼聯合卡培他濱方案解救治療，2周期後CR，隨訪至今患者PFS已達到9個月，未見轉移現象。
討論問題：廖寧教授：「曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗」耐藥後，晚期HER-2陽性乳腺癌的治療選擇手術選擇吡咯替尼+化療、拉帕替尼+化療還是T-DM1？
10位專家進行投票，1位專家選擇吡咯替尼+化療，9位專家選擇了T-DM1，此外 Prof. Michael Douek認為可以選擇手術方式。
Prof. Michael Douek從外科醫生的角度進行分析，認為該患者可採用肝定向治療，這將意味著並不是所有的局部轉移患者都要用藥物處理，僅使用手術或射頻消融即可到達治療目的。周永昌教授也認為手術時機非常重要，射頻消融的興起使肝轉移手術更為簡單，甚至無需開刀。但由於循證醫學證據的欠缺，相應的寡轉移患者是否行手術，是先選擇手術還是先選擇藥物治療仍是值得商榷的。但在此情況下，Prof. Michael Douek對多數醫生對此類患者更傾向於藥物治療表示擔憂，以T-DM1為例，KATHERINE研究入組的1486例患者在初次化療後分別給予T-DM1和曲妥珠單抗，但其中有約26%的患者無法手術，並且該研究未帶來總體生存獲益。所以面對一個新的治療方法時，應該認真考慮患者的需求和必要性，在總體生存得到呈現時再選擇用藥。
有研究顯示使用可逆的HER-2抑制如劑拉帕替尼，會因HER-2的表達而導致癌細胞增殖，所以Prof. Tony Ng認為不可逆的抑制劑如蘿拉替尼可能更有優勢。Prof. Davidson也比較了拉帕替尼和T-DM1的選取，鑑於美國尚無吡咯替尼，所以更傾向使用T-DM1。另外 ，PANACEA研究也進一步提出了含抗HER-2的多線治療後免疫治療的可能性。
而對於T-DM1的選取，Prof. Mien-Chie Hung認為首先要明確兩個問題，第一是肝轉移的患者需要檢測HER-2是否陽性？第二是若為HER-2陽性，那麼抗體是否仍可誘導內化？因為部分HER-2陽性腫瘤細胞可產生分子抗體阻止誘導內化，但機制卻不明確。所以若患者為HER-2陽性且可以誘導內化，則T-DM1仍是可選擇的方案。但若是HER-2陰性，則不再考慮抗HER-2治療，可以考慮PARP抑制劑或免疫治療。
王水教授則充分考慮到中國國情選擇了吡咯替尼方案。對於可能出現曲妥珠單抗帕妥珠單抗出現耐藥的晚期HER-2陽性患者，T-DM1雖是較好的方案，但在中國仍不可及，而基於徐兵河教授的一項研究現實，此類患者二線選擇吡咯替尼聯合卡培他濱的療效要優於拉帕替尼聯合化療，中位PFS分別是18.1個月vs 7.0個月，所以在根據中國國情，將此方案提前到一線治療也不失為一種選擇。
總結
第一個病例為三陽性乳腺癌，因為複雜的合併症限制了用藥的選擇，所以不得不採用指南推薦外的新輔助治療方案，通過個體化的精準治療使患者取得了pCR。第二個病例是晚期HER-2陽性乳腺癌輔助治療後肝轉移，患者在曲妥珠單抗帕妥珠單抗耐藥後，結合我國T-DM1不可及的國情而優選吡咯替尼方案，但我們不能放棄對此類患者的手術機會。所以結合各位專家的討論，我們發現只有根據各醫療中心的臨床現狀才能為患者做出最好的個體化治療選擇，在遵循指南的基礎上，精準治療的道路還需要大家努力去探索。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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