難治性腫瘤遇上強敵,多款ADC抗癌藥玩轉「靶向+化療」,精準爆破癌...

自2000年第一個ADC藥物上市以來，ADC在業界一直不溫不火，直到2019年，FDA先後批准了3個ADC藥物（Polivy、Padcev和Enhertu），才讓曾經沉寂的ADC藥物迎來了它的爆發期。據統計，目前已上市的ADC藥物已有7個，完成註冊的有2個。而此次小編將為大家介紹下這些藥物。

精準爆破癌細胞的「生物飛彈」——ADC

在介紹ADC藥物之前，我們先來認識下什麼是抗體偶聯藥物（ADC）！

抗體偶聯藥物就像是生物飛彈，由兩部分核心功能組成：第一是抗體（飛彈體），第二是強化療藥（核彈頭）；這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然後精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。

抗體偶聯藥物示意圖

註：（A）ADC結構的一般描述；（B）ADC的作用機制

近年來ADC藥物發展迅猛，作為最早獲批應用ADC藥物的實體瘤，ADC藥物在乳癌治療上迅猛發展並佔據乳癌治療的半壁江山。其中說起DS-8201可謂是實力超群，雖然以後線治療起家，但臨床數據遍布乳腺癌、胃癌、肺癌、結直腸癌，給多癌種HER2突變患者帶來了新的治療希望，展現出非凡的潛力！

靶向四大癌種！廣譜王牌新藥DS-8201風頭正盛

DS8201，一種HER2抗體+伊立替康類化療藥物的偶聯藥物，屬於ADC型藥物類型（抗體偶聯藥物）。它有兩部分組成：第一部分是針對HER2靶點的抗體，可以精準的識別並且結合HER2高表達甚至低表達的腫瘤細胞；第二部分是劇毒的化療藥伊立替康。這種設計會使抗體帶著化療藥去找腫瘤細胞，然後精準地給腫瘤細胞下毒，毒死它們。

圖為DS-8201的設計結構，圖中橙色小圓球為化療藥（來源dsi.com）

這種藥物設計結合了靶向藥的精準和化療藥的高效，既避免了全身使用化療藥的毒副作用，也比單獨使用靶向藥具有更強的殺傷能力，一舉兩得。

1 客觀緩解率達60.9%，DS-8201強勢逆轉乳腺癌病情

DESTINY-Breast01臨床試驗旨在評估DS-8201用於先前接受過曲妥珠單抗-美坦新偶聯物治療的HER2陽性不可切除和/或轉移性乳腺癌患者的安全性和療效。

針對184例HER2陽性的乳腺癌患者在接受推薦劑量5.4 mg/kg後，客觀緩解率（ORR）為60.9%，包括11例患者腫瘤完全消失，疾病控制率為97.3%，臨床獲益率為76.1%，中位緩解持續時間（DoR）為14.8個月，中位無進展生存期（PFS）為16.4個月。試驗尚未達到患者中位總生存期（OS），患者1年生存率估計為86%。

2 疾病控制率達83%，DS8201擊破HER2陽性結直腸癌的枷鎖

結直腸癌是全球第三大常見癌症，也是第二常見致死癌症。對於一線治療後進展的轉移性結直腸癌患者而言，後續可選的治療方法有限，患者備受疾病折磨，預後極差。

在2020年ASCO會議上公布的DESTINY-CRC01是一項針對既定既往接受過兩線及以上標準治療的HER2陽性，不可切除和/或轉移性結直腸癌患者開展的II期臨床試驗的方法。

此試驗結果表明，經DS-8201單藥治療後，患者的腫瘤客觀緩解率為45.3％，其中完全緩解率為1.9%，部分緩解率為43.4%，疾病控制率（DCR）達83.0％，患者的中位無進展生存期（PFS）為6.9個月。

3 客觀緩解率達61.9%，DS-8201引領肺癌靶向治療掀起創新革命

今年ASCO大會上發布的DESTINY-Lung01研究是針對既往往接受過一種或多種系統治療，出現疾病進展的HER2突變型（HER2m）不可切除和/或轉移性非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）患者展開的，其中大多數患者曾接受過含鉑化療（90.5％）和抗PD-1或PD-L1治療（54.8％）等治療。

研究結果表明，接受DS-8201單藥治療（6.4mg / kg）的，61.9％的患者獲得腫瘤緩解，疾病控制率（90.5％）和中位無進展生存期（14.0個月）得到顯著改善。

近期，DS-8201被美國FDA批准用於治療HER2突變轉移性非小細胞肺癌的突破性疾病療法，進一步證明了HER2突變是臨床治療的靶標，成為HER2突變NSCLC 患者新的希望。

4 有效率51%！DS-8201成為晚期胃癌治療藥物的一匹黑馬

在DESTINY-Gastric01的臨床研究中，評估了DS-8201在HER2陽性晚期胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中的有效性。

納入187例接受過至少兩次治療的HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌患者，所有患者隨機分組，分別接受DS-8201（125例）或化療（62例），其中日本患者佔79.7％，韓國患者佔20.3％。

研究結果顯示：

客觀緩解率（ORR）：DS-8201組的為51.3％（61/119），包括11例完全緩解（CR）和50例部分緩解（PR），而化療方案組僅為14.3％（8/56）；

疾病控制率（DCR）：分別為85.7％和62.5％（P=0.0005）；

中位緩解持續時間（DoR）：分別為11.3個月和3.9個月。

中位總生存期（OS）：分別為12.5個月和8.4個月。

中位無進展生存期（PFS）：分別為5.6個月和3.5個月。

在HER2、晚期胃或胃食管交界癌患者中，DS-8201的客觀緩解率明顯高於常規化療，總生存期較常規化療更長，與化療方案相比其死亡風險降低41%（HR=0.59）。

鑑於此，美國FDA授予Enhertu突破性療法認定，用於治療HER2陽性的不可切除或轉移性胃癌患者；並授予孤兒藥資格，用於治療包括胃食管交界處癌體內的胃癌患者。

無癌家園專家建議

在ASCO會議上，DS-8201在胃癌、前列腺癌、結直腸癌等治療方面均展現出絕對實力，將有望成為HER2陽性癌症患者新的標準療法。目前，針對HER2驅動的乳腺癌、胃癌、結直腸癌、肺癌等多個癌種的臨床試驗正在進行中。

然而在這裡需要提醒大家的是，如何檢測HER2是精準治療癌症的關鍵！

因此，各位癌友們一定要慎重選擇檢測機構，如做過檢測的病友可以聯繫無癌家園進行解讀，評估可用的治療方案。

T-DM1獲批，成為中國首個ADC類靶向抗癌藥

2020年1月22日，羅氏製藥中國宣布，國家藥品監督管理局正式批准創新靶向藥物赫賽萊（即大家熟知的T-DM1，商品名：Kadcyla，通用名：恩美曲妥珠單抗)上市，其地位非同一般，不僅是全球首個獲批的單藥治療實體瘤的抗體藥物偶聯物（ADC），更是中國第一個HER2靶向ADC產品。此藥適用於接受了紫杉烷類聯合曲妥珠單抗為基礎的新輔助治療後仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。

赫賽萊之所以能夠快速在中國獲批，正是由於其在KATHERINE 3期臨床試驗中的效果顯著。此項研究中，赫賽萊組患者輔助治療3年內，無侵襲性癌生存率達到88.3%，曲妥珠單抗組為77%。此外研究也證實在使用T-DM1以後，無論雌激素受體（ER）陽性還是陰性，是否可手術，甚至腫瘤殘留很小的患者、小於1cm或者淋巴結陰性的患者，風險比HR為0.6 ，意味著對於新輔助治療手術後仍有殘存病灶的HER2陽性乳腺癌患者，在使用恩美曲妥珠單抗治療後，能夠進一步降低50%的疾病復發及死亡風險。

在轉移性乳腺癌方面，在經曲妥珠單抗或紫杉烷類單藥或兩者聯合治療後仍有進展的Her2陽性轉移性乳腺癌患者中（EMILIA試驗），「Kadcyla單藥治療組」與「拉帕替尼+卡培他濱組」相比，Kadcyla單藥：

可使患者的中位總生存期從25.1個月延長到30.9個月，延長近乎半年的時間。

中位無進展生存期由原來的6.4個月延長到9.6個月，整整提高了50%。

死亡風險降低59%，首款靶向TROP-2的ADC藥物IMMU-132來襲！

在2020年4月22日，美國FDA已加速批准其抗體偶聯藥物Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy）上市，用於治療既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）成人患者，批准時間比預定的6月2日審批日期提前了一個半月！

這意味著，Trodelvy是FDA批准的首個治療三陰乳腺癌的抗體偶聯藥物，也是全球首個獲批的靶向人滋養層細胞表面抗原2（Trop-2）的抗體偶聯藥物。

2020年ESMO大會公布了IMMU-132 ASCENT三期試驗數據：與先前選擇單藥化療的轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）患者相比，選擇sacituzumab govitecan（Trodelvy）治療可將疾病進展或死亡的風險降低59％。

結果顯示：

中位無進展生存期（PFS）

sacituzumab govitecan組為5.6個月，標準治療組為1.7個月；

中位總生存期（OS）

sacituzumab govitecan組12.1個月，標準治療組為6.7個月，也幾乎翻了一倍。

Padcev為PD-1/PD-L1抗體無效患者另闢蹊徑

2019年12月18日，FDA加速批准Padcev（EnfortumabVedotin，簡稱EV）上市，成為近年來第二個用於實體瘤治療的ADC藥物。Padcev最大的亮點是可用於PD-1/PD-L1抗體無效的患者。

在此之前關於EV-201臨床試驗的第一批研究結果顯示，患者完全緩解率為12%，部分緩解率為32%，疾病穩定率為34%，客觀緩解率可達44%，因此得到了美國FDA加速批准上市的優待。

而就在2020年10月12日公布了II期EV-201研究第二批患者的療效數據。

結果顯示，接受PADCEV治療的患者，整體緩解率52%，中位緩解持續時間10.9個月。

研究證實，PADCEV治療曾接受過PD-1/PD-L1藥物治療且未接受包括順鉑在內的含鉑化療的患者，取得了陽性的結果，療效顯著。

我國自主研發！泛癌種的化療新藥萊古比星橫空出世

說到「化療藥」，不得不談到我國自主研發的泛癌種化療新藥萊古比星。這款藥物與多柔比星相比，對於正常細胞的傷害更小，造成的心臟毒性、過敏性、溶血性及血管與肌肉刺激性更小，安全性更高，且針對多種實體瘤均有顯著療效，有望使更多患者受益。

而在針對腦星星膠質母細胞瘤小鼠模型的研究中，採用萊古比星治療，在有效藥物等含量的情況下，萊古比星的療效比多柔比星更強。

此外，在小鼠模型中的研究結果顯示，多柔比星+PD-1治療的完全緩解率為12.5%，萊古比星+PD-1達到了87.5%。

也就是說，萊古比星聯合治療方案的完全緩解率達到了多柔比星的7倍！

目前，萊古比星已經被認定為化學1類新藥，並獲得了國家藥品監督管理局的臨床試驗批准（2018L02645），允許進行臨床試驗。就在近期，萊古比星的Ⅰ期臨床試驗開始招募患者了！

小編有話說

隨著全球ADC藥物獲批數量的增多，小編相信將會有越來越多的癌友們獲益，若想了解更新的臨床試驗或國際會診請關注無癌家園。我們堅信在不久的將來，隨著中國政策的不斷完善，ADC藥物在中國的可及性也會明顯增高，這些藥物的到來，將會為癌友們，尤其是晚期惡性腫瘤患者帶來新的選擇。