肺癌三代靶向藥耐藥,還有這些方法可延長生命

靶向藥物的發展，是人類與腫瘤鬥爭史上一個重要的裡程碑，目前靶向治療已成為多種腫瘤領域重要的治療方式，也成為了很多肺癌患者的治療選擇。

幸運的是，靶向藥的出現顯著提高了肺癌患者的生存率。但不幸的是，靶向藥都會不可避免的產生耐藥性。

一旦出現耐藥，藥物的抗腫瘤作用就明顯下降，也就意味著這種藥物的陪伴可能走到了盡頭，不得不選擇新的藥物。尤其是當第三代藥出現耐藥後，癌症患者對於新藥的期待就更加強烈。

目前關於肺癌常用的三代靶向藥有EGFR抑制劑奧希替尼，ALK抑制劑蘿拉替尼。今天，我們就講一講關於這兩種藥物耐藥後的解決攻略。

▲ EGFR突變三代靶向藥耐藥

隨著奧希替尼(AZD9291)在國內的上市以及進入醫保，該藥已經造福了越來越多的中國患者，但同時也有越來越多的肺癌患者出現了針對奧希替尼的耐藥。

一、何為奧希替尼耐藥?

奧希替尼是否耐藥，疾病是否進展，臨床上還是要以影像學為準，當可測量病灶增大超過20%或出現了新的轉移灶時，才能認為是耐藥。

很多病友在出現體力下降、症狀加重、腫瘤標誌物升高等情況時，就盲目的認為是耐藥的原因，自行停藥或者更換方案，是不正確的。

二、奧希替尼的耐藥機制是什麼?

奧希替尼的耐藥機制是非常複雜的，從已知的研究中可將耐藥的機制分為三類：

第一類：EGFR二次突變，包括C797S突變、T790M突變以及其他罕見突變。

第二類：旁路激活，包括MET擴增、胰島素樣生長因子(IGF)上調、HER2擴增等。

第三類：組織學轉化，主要指非小細胞肺癌向小細胞肺癌(SCLC)轉化。

隨著新一代測序基因技術的發展，奧希替尼耐藥的機制不斷被闡明，但目前還沒有建立針對抗奧希替尼患者的標準治療方案，難道真的到山窮水盡的地步了嗎?

其實沒那麼糟糕，我們接著往下看。

4招積極應對奧希替尼耐藥

奧希替尼耐藥機制複雜，第四代靶向藥物還沒有問世，肺癌的治療之路仍然任重而道遠，但這絕不是肺癌治療的終點，下面幾種方式可積極的應對奧希替尼耐藥：

第1招：再次進行基因檢測

奧希替尼的耐藥機制有很多，沒有一個絕對佔多數的機制，因此不能盲目複製別人的治療方案，最好自己再做一次基因檢測!因為找到奧希替尼耐藥的真正原因，才能在下一步的治療中有遊刃有餘。

第2招：聯合用藥各顯神通

現有研究表明，奧希替尼無論一線或二線用藥，基因突變頻率都比較低，沒有主流的基因變異。但其中耐藥後MET擴增和C797S突變佔比最多，後續治療方案也應主要集中於克服這兩種基因突變，而處理方法主要是聯合用藥：

1.針對MET擴增

建議奧希替尼聯合MET抑制劑(如沃利替尼、克唑替尼、卡博替尼、Capmatinib等)。

2.針對EGFR C797S突變

如果是反式突變(發生概率其實不高)，可以考慮第一代靶向藥聯合第三代靶向藥;如果是順式突變，目前還是建議化療。

3.針對BRAF突變

建議奧希替尼聯合BRAF抑制劑(達拉菲尼+曲美替尼)。

4.針對RET突變

可奧希替尼聯合卡博替尼進行治療。

第3招：放化療方案依舊穩妥

如果患者在耐藥之後，找不到相關驅動基因或者是出現無藥的基因突變，那麼接受化療是可靠穩妥的治療方案，如果僅是局部耐藥，放療等局部治療方案也是可行的。

當疾病快速進展或症狀明顯時，化療可控制病情快速進展，至少能為嘗試其他試驗性治療方案爭取時間。

第4招：免疫治療不會缺席

儘管二線治療的數據顯示，對於EGFR陽性的非小細胞肺癌患者，PD-1/PD-L1單藥治療的有效率不高。但有研究證實，經歷多線靶向治療、化療後，腫瘤組織的PD-L1表達可能會提高， PD-L1高表達患者仍可能從免疫治療中繼續獲益。

奧希替尼耐藥患者在進行腫瘤基因檢測的同時，可進行PD-L1免疫組化檢查，若結果顯示PD-L1表達陽性，且無免疫治療的禁忌症，也可嘗試接受免疫治療。

▲ ALK突變三代靶向藥耐藥

ALK突變被稱為「鑽石突變」，原因是因為可選擇的靶向藥多，可能獲得更多的生存期。但與其他突變的靶向藥一樣逃脫不了耐藥的命運，第三代ALK突變靶向藥蘿拉替尼也不例外。

蘿拉替尼是一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑，蘿拉替尼幾乎對所有第一、二代ALK靶向藥耐藥後疾病出現的進展都有顯著的療效。

也就是說，蘿拉替尼是第一、二代ALK靶向藥物耐藥之後的強效保底藥物，因而被譽為第三代ALK抑制劑。

ALK抑制劑有高效的應答率，但同時ALK抑制劑的獲得性耐藥機制同樣複雜，已知的有ALK融合基因擴增和激活其他信號通路，如表皮生長因子受體(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。那麼蘿拉替尼出現耐藥後應該怎麼做呢?

第1招：還是基因檢測

ALK重排陽性肺癌的治療往往需要連續使用第一、第二和第三代ALK抑制劑，但這些藥物的敏感性因耐藥性不同而不同，患者需要進行個體化治療。為了達到更好的治療效果，及時的基因檢測是必要的。

如果檢測結果顯示耐藥後仍然存在繼發的驅動基因，就是在耐藥之後仍然能夠找到可以使用靶向藥物的靶點，對於這部分患者，可以繼續口服靶向藥物治療。

如果是存在L1198F導致的耐藥，可以重新用回克唑替尼。

第2招：聯合抗血管生成藥

在EGFR突變領域，靶向藥聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的研究已經被證實。同樣，在ALK突變的患者中也有相關實驗正在進行。

第3招：放化療及免疫治療

如果基因檢測無任何發現，上述辦法也無效的情況下，放化療依舊是比較穩妥的治療方法。此時可以採用單獨化療、靶向藥聯合化療，或免疫聯合化療。

第4招：四代藥瑞波替尼數據喜人

最近，在研第四代ALK抑制劑Repotrectinib(代號TPX-0005，瑞波替尼)引起許多癌友關注。相比於一代的克唑替尼，TPX-0005對於常見的ALK繼發性突變如G1128A、I1171N等的IC50(拮抗劑的半抑制濃度)都低於克唑替尼，敏感性更好，具備作為耐藥後治療的能力。

更值得一提的是，它還是一款「廣譜抗癌藥」。作為新一代ROS1、泛TRK和ALK多靶點抑制劑，它能克服幾乎所有的ROS1、NTRK1-3和ALK抑制劑產生的耐藥問題，有望成為一種有效的治療新選擇。

此外，對於特定突變的ROS1陽性患者，客觀緩解率達到了86%，超越另一款「網紅藥」恩曲替尼，創下了廣譜抗癌藥的新記錄。

有興趣的患者可關注相關新聞，也可通過我們諮詢相關臨床試驗招募信息。

綜上，三代藥耐藥並非「無藥可治」，只有明確耐藥機理，才是幫助患者在臨床上找到生存出路的最佳途徑。而且，如果可能，儘量不要等到靶向藥耐藥出現再考慮換藥，現在很多研究，比如聯合二甲雙胍，抗血管的貝伐單抗，以及靶向和化療的聯合等都有延緩耐藥的潛力。也就是在靶向藥物吃著很舒服的時候，就應該要未雨綢繆。

同時患者應該積極調整心態，配合治療，良好的心態將會給您帶來更好的疾病獲益。

也希望所有的患者朋友，都能理性樂觀地對待自己的病情，不急不躁，不恐不懼，勇敢而堅定地抗擊病魔，祝您早日康復。

來源：肺癌康復圈