肺癌患者三代靶向藥耐藥後的新選擇,是二代也是四代的怪藥

肺癌靶向治療已經有十幾年的歷史，這期間不斷創新和發展，越來越多的晚期肺癌患者從靶向治療中獲益。在眾多的肺癌靶點中，有一個基因突變被稱為「鑽石突變」，這個基因是ALK基因。ALK是一種間變性淋巴瘤激酶，2007年科學家首次發現肺癌中存在著具有轉化活性的EML4-ALK基因重排現象，這種基因重排，可以促使肺癌的發生和進展。於是，針對ALK基因的靶向藥逐一被研究出來。相比較其他靶向藥物，具有ALK基因突變的患者使用相應的靶向藥可以獲得更好的療效和更長的生存期，故被稱為「鑽石突變」。目前，ALK靶向藥也有三代，共5種。一代的克唑替尼，二代的色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼，三代的蘿拉替尼。

今天重點講一下二代的布加替尼。

布加替尼，研發代號：AP26113，有的參加臨床試驗的患者會習慣用這個代號來稱呼這個藥。布加替尼能抑制ALK以及ALK融合蛋白，從而抑制腫瘤的生長，布加替尼對ALK的抑制作用比克唑替尼高12倍，對ALK突變體有很高的抗性。在體外與體內試驗中，布加替尼均彰顯了良好的抑制效果。研究顯示，布加替尼能把患者的中位無進展生存期延長13.9個月，是當前唯一一款能把服用克唑替尼的患者PFS延長超過一年的靶向藥。布加替尼在治療ALK腦轉患者上，有效率達到了78%，是針對ALK腦轉最有效的一款抗癌靶向藥。因此，它也曾先後獲得過美國FDA 頒發的突破性療法認定與孤兒藥資格。2017年4月28日，布加替尼獲美國FDA加速批准上市，用於治療在克唑替尼治療後病情出現進展或不耐受的ALK陽性的晚期非小細胞肺癌的患者。

來自III期多中心、隨機對照的ALTA-1L研究的首次中期分析結果顯示，與克唑替尼相比，布加替尼一線治療ALK陽性NSCLC顯示出強大的整體療效和顱內療效。近日，Journal of Clinical Oncology發表了ALTA-1L研究的第二次中期分析數據，進一步支持布加替尼給ALK 陽性非小細胞肺癌患者帶來了明顯獲益，無論是無疾病進展時間、客觀緩解率、總生存時間，還是對腦轉移患者的療效均優於克唑替尼。而且布加替尼耐受性良好、生活質量得到顯著改善，使其成為ALK陽性NSCLC有前景的一線治療選擇。布加替尼最常見的副作用包括噁心，嘔吐和腹瀉，以及頭痛、高血壓，嚴重不良反應發生率不高。

更值得一提的是，布加替尼適用於9291(奧希替尼)耐藥後的患者。布加替尼這個同時具備EGFR和ALK兩個靶點的藥，特別適合EGFR三重突變蛋白的ATP結合口袋，通過與EGFR蛋白抗體如西妥昔單抗、帕尼單抗的聯合使用，使得癌細胞表面和總的EGFR蛋白總量減少，增強了布加替尼抗擊癌細胞的效果。布加替尼能有效的針對C797S順式突變或C797S/T790M/del19三重突變導致的奧希替尼耐藥後續治療，患者不再面臨奧希替尼耐藥後無藥可吃的局面，所以布加替尼也被稱為EGFR第四代抑制劑。