抗癌管家-康愛管家提示：肺癌ALK抑制劑的出現改變了ALK陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床治療格局。在ALK抑制劑的研發道路上，有這樣一位華裔女科學家顯得格外與眾不同，在ALK抑制劑方面頻傳捷報！這不，在近日剛剛舉辦的AACR第二期線上會議中，崔景榮博士公布了有關第四代ALK抑制劑TPX-0131的臨床前數據，為ALK突變患者帶來新的希望。
第四代ALK抑制劑華麗現身
根據報導的腫瘤細胞株實驗數據顯示，第四代ALK抑制劑TPX-0131對ALK野生型、ALK常見突變以及各類共發突變都有相當高的敏感性，半抑制濃度(IC50)值不高於6.6。
科普君小課堂：半抑制濃度指腫瘤細胞株被抑制一半時藥物的濃度；IC50越小，藥物效果就越好。
在各類突變上，與既往獲批的前三代ALK抑制劑相比，TPX-0131對於L1198F、G1202R、G1269A、以及野生型ALK，都具有比其他TKIs更低的IC50值，預示著第四代ALK抑制劑TPX-0131在這些靶點的潛在優先地位，可能會影響到一線、二線及三線藥物的布局。
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註：TPX-0131對ALK常見以及各類共發突變都有相當高的敏感性。
值得注意的是，TPX-0131對I1171N、I1171S、I1171T、G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿來替尼和蘿拉替尼，但對其它ALK突變的敏感性超過其它ALK抑制劑。
此外，進一步的活體小鼠實驗數據顯示，在EML4-ALK G1202R難治耐藥、G1202R/L1198F和G1202R/L1196M 共發突變的細胞源性異體移植的小鼠腫瘤實驗中，採用TPX-0131以10mg/kg每天二次的劑量治療小鼠時，表現出明確的抗腫瘤活性。
TPX-0131的出現，在細胞和動物實驗中不僅表現出更高的敏感性，而且對難治突變、複合突變都有較好的治療效果，給多線耐藥的ALK突變患者帶來了新的希望。
之所以大家把ALK突變稱之為「鑽石突變」，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。其一是因為這類基因突變的人群大約只有4%-7%，多為年輕的患者、女性患者、不抽菸的患者以及無EGFR和KERS突變的患者。雖然這類群體較少，但使用ALK抑制劑治療效果卻不錯。
如今第四代ALK靶向藥已經在路上，而已經獲批上市的第一代、第二代靶向藥也不甘示弱，在今年的ASCO大會上，阿來替尼關鍵III期ALEX研究的最新數據公布，5年OS率突破62.5%，大放光彩！
第二代ALK抑制劑阿來替尼再創輝煌：5年生存率達到62.5%
ALEX研究是一個大型的全球多中心的III期臨床研究，研究組為阿來替尼組，對照組是克唑替尼組，用來比較阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。
研究共納入303例IIIB/IV期ALK陽性未經過治療的非小細胞肺癌患者，ECOG PS為0-2分，按1:1隨機分組，152名患者接受阿來替尼600 mg 每日2次治療，151名患者克唑替尼250mg 每日2次治療。阿來替尼中位持續隨訪時間為48.2個月，阿克唑替尼23.3個月。
結果顯示，兩組5年生存率(OS率)阿來替尼組比克唑替尼組數據更優，分別為62.5% 和45.5%。克唑替尼組總生存期(OS)為57.4個月，雖然阿來替尼組的中位總生存期(OS)目前尚未達到，但這意味著在阿來替尼組中，將有60%以上的患者，其中位總生存期都超過5年，距離10年生存時間已不再遙遠。
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5年是一個什麼概念呢？對腫瘤患者來說，如果能存活超過5年，就可以稱為「臨床治癒」。這是多麼振奮人心的消息！
在二代ALK靶向藥中，除了阿來替尼耀眼的數據之外，另一個二代藥物也逐漸被大眾熟知。而且應對阿來替尼耐藥，它絕對有一套。
第二代ALK抑制劑布加替尼「專治」阿來替尼耐藥
日本J-ALTA研究旨在評估布加替尼(Brigatinib)在至多兩種ALK抑制劑（阿來替尼或克唑替尼）、以及既往使用或不使用化療後進展的ALK陽性非小細胞肺癌患者的療效和安全性。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。研究納入了全日本28個地區的72例非小細胞肺癌患者，其中47例患者既往接受過阿來替尼治療（和/或）克唑替尼治療。
結果顯示，布加替尼治療這部分患者的有效率(ORR)為30.6%，疾病控制率(DCR)為78.7%，反應持續時間為6.1個月，無進展生存期(PFS)為7.3個月，顱內有效率為25%。更重要的是，布加替尼對於某些難治性突變，包括G1202R、V1180L及L1196M，均顯示了抗腫瘤活性。
所以，不論是否接受過化療，布加替尼在既往接受阿來替尼或克唑替尼治療後的非小細胞肺癌患者均表現出抗腫瘤活性。
值得注意的是，布加替尼作為ALK陽性患者一線用藥，已被寫入《2020CSCO非小細胞肺癌診療指南》中，但由於布加替尼在國內還未上市，僅作為Ⅲ級推薦。
要說ALK抑制劑那麼神奇，效果那麼好，現在都出到第四代了，你讓我們平頭老百姓怎麼選擇用藥呢？
ALK陽性，如何選擇用藥？
總體來說，早期ALK陽性非小細胞肺癌患者可以採用手術切除或放射治療等局部治療。晚期ALK陽性非小細胞肺癌患者主要採用靶向藥物和全身化療，必要時採用放療等局部治療。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。晚期ALK陽性非小細胞肺癌的藥物治療分為一線治療，二線及後續治療，以及ALK抑制劑治療疾病進展後的治療。
一線治療：可選擇一代ALK抑制劑克唑替尼和二代ALK抑制劑阿來替尼，其中阿來替尼被NCCN和CSCO肺癌指南作為一線治療中的優先推薦。
二線治療：如果ALK陽性晚期非小細胞肺癌患者一線治療時沒有應用ALK抑制劑，推薦克唑替尼用於二線或後續治療。之前接受化療的患者，確診ALK陽性後可中斷化療或化療結束後進行克唑替尼治療。
化療：培美曲塞聯合鉑類或者培美曲塞單藥的化療對ALK陽性非小細胞肺癌有一定的療效。
ALK抑制劑耐藥後怎麼辦？
ALK抑制劑治療後，出現局部進展或緩慢進展，推薦繼續使用克唑替尼治療或進行局部治療;對於第一代ALK抑制劑克唑替尼耐藥的患者，可以選擇第二代ALK抑制劑塞瑞替尼、阿來替尼。從臨床數據看，第二代ALK抑制劑不管是一線用於ALK突變患者，還是二線用於克唑替尼耐藥的患者，都有良好的療效;在一線靶向藥治療耐藥後，應該進行二次活檢，根據活檢結果能更好的選用合適的靶向藥;對於ALK G1202R突變導致的耐藥，可選擇第三代藥物蘿拉替尼，但該藥尚未在中國內地上市;若基因檢測陰性或無法二次活檢，可以嘗試使用含鉑雙藥化療或含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗;
本文轉自肺癌康復圈（由「抗癌管家網站-康愛管家」轉載分享）
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