期待!第四代EGFR抑制劑有望攻克奧希替尼耐藥難題!

抗癌管家-康愛管家提示：作為EGFR治療的最後一道防線，第三代藥奧希替尼一旦出現耐藥，肺癌患者對於新藥的期待就更為迫切。

在不久前結束的2020AACR年會上，針對奧希替尼耐藥的第四代EGFR抑制劑展露身影，體外小鼠實驗結果顯示，CH7233163對EGFR三基因突變(Del19/L858R/T790M)、EGFR單突變(Del19)、雙活化突變(L858R/T790M)取得了很好的療效。在上面三種突變類型的小鼠身上，在使用CH7233163後，均可明顯觀察到腫瘤體積的縮小。

雖然此次公布的數據仍是臨床前研究，但我們也看到了第四代EGFR藥物對解決奧希替尼耐藥的新希望。

除了上述藥物，在去年科普君就對國產第四代EGFR抑制劑(TQB3804)做過簡單的科普，這裡就為大家做個匯總，盤點目前已經出現的第四代EGFR靶向藥。

01

TQB3804

在服用第三代EGFR靶向奧希替尼(泰瑞沙)患者人群當中，20%-40%會產生兩種三重突變，分別為Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突變。而C797S繼發突變是奧希替尼產生耐藥的主要原因，會有21%的機會出現。

2019年AACR大會上公開顯示的國產新藥TQB3804不僅能克服第三代抑制劑耐藥後產生的兩大類常見三重突變，更能抑制EGFR野生突變和前二代靶向藥物引發的T790M突變。

編輯

02

U3-1402

在57%-67%的EGFR突變患者中都發現到了不同水平的HER3表達。U3-1402就是針對HER3的一款「抗體偶聯藥」(ADC)，這種藥的神奇之處在於靶向藥上連著一種常規化療藥物分子，這樣就能讓抗體精準錨定癌細胞的同時實現化療藥的「精準打擊」。

2019年WCLC大會上的最新數據顯示，在26例可評估療效的患者中，有6例患者確認部分緩解(PR)，客觀緩解率(ORR)23%，22例患者中觀察到瘤體縮小，一半的患者瘤體縮小了25.7%，效果最明顯的患者瘤體縮小了82.6%！

截至2019年5月3日，共有17例患者仍在接受治療。而且，無論是C797S還是CDK4或者HER2，各種耐藥機制下，U3-1402都能實現有效「逆轉」。

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JNJ-372

c-MET擴增是第三代EGFR靶向藥產生耐藥的主要原因，只要阻斷EGFR-cMET信號通路，防止EGFR-cMet配體結合，就能達到抑制癌細胞生長的目的。因此科學家們研發出一種叫JNJ-372的藥物，它不僅能阻斷MET的信號通路，對C797S突變和20ins（外顯子插入突）突變也起作用。

2019年ACSO會議上報導了JNI-372的I期研究數據。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。截至2019年1月17日，研究共納入116位非小細胞肺癌患者，其中可評估的有效數據是88位。在這88位患者中，有8位是20外顯子插入突變的患者，有者10位是既往接受過第三代EGFR靶向藥治療後進展的患者，這些耐藥的患者中大部分出現了C797S突變或c-MET擴增。

研究結果表明JNJ-372不僅對20外顯子插入突起到了30%的有效率，也能有效控制第三代EGFR靶向藥耐藥後出現C797S突變或c-MET擴增患者的病情，JNJ-372最常見出現的不良反應是輸液相關反應和皮疹，但都在可控範圍內。

新藥的不斷出現對肺癌患者來說無疑是一個好消息，但一款藥物從研發到上市還有很長的一段路要走，在這些藥物還未上市之前，針對已出現的耐藥難題，我們應該如何解決呢？

八種耐藥處理方法

奧希替尼耐藥後並不是無藥可用！

從已知的研究中我們可以看到奧希替尼耐藥的機制：包括C797S主要突變、C-MET擴增、HER2擴增等旁路突變，以及組織學轉化等。

針對不同的耐藥機制，臨床中治療中也會有不同處理方法。

1、聯合靶向治療：

第三代靶向藥聯合其他突變基因抑制劑

奧希替尼一線治療耐藥主要以C797S的單發突變及MET的擴增為主，不會出現T790M突變，耐藥機制簡單，因此後續治療可以換回一代/二代TKI抑制劑或是聯合MET抑制劑。

而奧希替尼二線治療後T790M和C797S突變通常會合併出現，後續處理相對複雜：

如果T790M缺失和C797S突變在同一條染色體上，即順式模式，則對目前所有EGFR靶向藥耐藥，後續可採用化療；

如果T790M和C797S兩個突變在不同的染色體上，即反式模式，可以使用一代和三代靶向藥聯合的方式。

有大量文獻報導在無 EGFR 突變的難治性非小細胞肺癌中，存在另外的酪氨酸激酶受體基因（如 c MET、HER2、FGFR 等）突變或擴增，旁路激活 EGFR下遊信號通路，引起EGFR靶向藥耐藥，因此第三代靶向藥可以與新產生的突變基因抑制劑聯用產生新的治療方法。

如MET抑制劑卡馬替尼、沃利替尼；BRAF V600E抑制劑達拉菲尼；RET抑制劑Selpercatinib；HER2抑制劑阿法替尼，曾有研究表明，阿法替尼在治療HER2陽性的NSCLC緩解率高達50%。

聯合治療用於克服相關突變基因介導的耐藥，可能是逆轉靶向藥耐藥的新策略，因此也提醒患者在第三代靶向藥耐藥後需再進行基因檢測，明確耐藥機制後制定相應的用藥策略。

2、聯合單克隆抗體：

奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗

2020ASCO大會上公布了奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗（單克隆抗體）治療EGFR靶向耐藥後患者的研究結果。

在三代靶向藥耐藥後進展的患者中，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。出現T790M及C797S共突變，奧希替尼聯合耐昔妥珠單抗的有效率(ORR)可達到50%，PFS(無進展生存期)為6.4個月，在T790M陽性人群中，有效率也有40%。對於EGFR20插入突變同樣顯示出療效。

3、聯合抗血管生成藥貝伐珠單抗：

「A+T「方案

既往第一代EGFR靶向藥開展了很多聯合抗血管生成藥物貝伐珠單抗一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌的研究，稱之為「A+T「方案，其療效已經被日本的兩個臨床試驗（JO25567研究和NEJ026研究）證實。

2019年4月發表於《Lancet Oncology》的一篇文章公布了Ⅲ期隨機對照臨床試驗NEJ026的研究結果：厄洛替尼聯合貝伐珠單抗顯著延長患者的中位PFS（無疾病進展生存期），單藥厄洛替尼的耐藥時間約為13個月左右，聯合貝伐珠單抗後患者可多用藥3-4個月。

而在2019年ASCO大會上發布的奧希替尼聯合貝伐珠單抗治療的研究也證實這個方案可以延長EGFR突變晚期NSCLC患者的無進展生存期(PFS)。

4、安羅替尼

單藥或聯合治療

2018年發表於《JAMAOncology》的臨床試驗數據顯示，與安慰劑相比，安羅替尼可將接受過兩次化療之後的晚期非小細胞肺癌的中位總生存期延長3.3個月，中位無進展生存期延長4個月。

基於ALTER0303試驗，安羅替尼獲得國家藥品監督管理局批准用於治療晚期非小細胞肺癌三線用藥。

2020年ASCO年會上，安羅替尼聯合埃克替尼一線治療攜帶EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌患者的研究數據公布，結果顯示，患者客觀緩解率和疾病控制率分別為70%和96.7%，顯示出令人鼓舞的療效，且安全性可控。

5、小細胞轉化

耐藥後的再化療

有研究人員在奧希替尼治療後有T790M突變的Ⅳ期肺腺癌患者中發現小細胞的組織學轉化，即非小細胞肺癌轉化為小細胞肺癌，且轉化後的小細胞肺癌同第一代靶向藥一樣仍保留原始的EGFR突變。

因此，對小細胞肺癌轉化引起的奧希替尼耐藥患者選擇化療依然不失為一種可選擇的治療方案。

一篇發表在Targeted Oncology 上的研究，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。報告了中國肺癌患者奧希替尼耐藥後的治療現狀，研究顯示，奧希替尼耐藥後接受化療的患者比未接受化療的患者的總生存期(OS)更長。對於產生局部轉移的患者來說，化療仍是一個不可錯過的治療方法。

6、免疫治療

免疫治療是治療晚期非小細胞肺癌的另一大突破。但臨床上對於有EGFR突變的患者，PD-1/PD-L1不做常規推薦，原因是驅動基因陽性的人群使用免疫藥物的獲益較低。

在進行免疫療法之前，建議覓友們可預先做一個PDL-1表達檢測，根據表達的高低選擇是否使用免疫療法，如果使用，用哪種藥物，用哪種方案（免疫單藥或免疫聯合用藥）。這些都需要做出謹慎的考慮。

免疫治療的療效與患者的體能狀態有關，越早使用產生的獲益時間越快，生存期也會越長。

7、第四代EGFR靶向藥

在上述提到的「第四代」靶向藥中，國產創新藥物TQB3804已進入I期臨床試驗，有望成為破解C797S耐藥突變的國產第四代EGFR靶向抑制劑。

8、其他治療策略

布加替尼是第二代ALK靶向藥，也是EGFR、ALK雙靶點藥物，除了能有效抑制ALK基因突變，其與西妥昔單抗聯用有望克服奧希替尼的耐藥難題。

耐藥性的出現是EGFR突變的非小細胞肺癌患者治療成功的主要障礙。因此，靶向藥治療後耐藥的患者需要再活檢或其他檢測，這對明確耐藥機制尤為重要，另外，尋找更多潛在靶點仍是亟待解決的問題，期待更多的研究為臨床治療提供依據，加快肺癌精準化醫療的步伐。

本文轉自肺癌康復圈（由「抗癌管家網站-康愛管家」轉載分享）