▎醫藥觀瀾/報導
近日，豪森藥業自主研發的阿美樂（甲磺酸阿美替尼片）在中國獲批上市，治療既往經EGFR（表皮生長因子受體）-TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。該消息的到來，引起了業內人士，以及患者等相關群體的高度關注，因為阿美樂不僅是首個獲批上市的中國國產第三代EGFR- TKI，也是全球範圍第二個獲批上市的第三代EGFR- TKI。
無論是在全球範圍，還是在中國，肺癌的發病率和死亡率都高居「眾癌之首」。肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌佔了80%-85%。世紀之交之際，科學家們發現許多非小細胞肺癌都與一種叫做EGFR的蛋白質有關。在約80%的非小細胞肺癌患者中，EGFR蛋白均呈現了過表達的現象。此外，大約三分之一的肺癌患者都攜帶有EGFR基因突變。這些重大發現催生了一系列EGFR-TKI，使肺癌的治療邁入了靶向時代。
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為了應對患者治療中產生的耐藥性，從出生到現在，EGFR-TKI一直在迭代更新。目前，第一代、第二代、第三代EGFR-TKI已經上市，還有一些企業正在打造第四代EGFR- TKI。本文中，我們將大家看一下，為了攻克肺癌這個「眾癌之首」，EGFR-TKI經歷了怎樣的「打怪升級」之路。
第一代EGFR-TKI代表藥物
1、易瑞沙（吉非替尼）
易瑞沙(Iressa)是阿斯利康開發的第一代EGFR-TKI，最早於2002年在日本獲批，是全球第一個獲批上市的EGFR-TKI。2003年5月，易瑞沙在美國獲批治療晚期非小細胞肺癌，但受當時科學研究的限制，並沒限定適用於EGFR突變的患者。後來，隨著研究的進展，研究人員發現，攜帶EGFR基因突變的患者才是易瑞沙的最佳受益群體。2015年7月，美國FDA再次批准易瑞沙上市，一線治療EGFR19號外顯子缺失或21號外顯子 (L858R)突變的轉移性非小細胞肺癌患者。
根據易瑞沙獲得美國FDA批准時的數據：接受易瑞沙一線治療的非小細胞肺癌患者中，ORR為67%，中位反應持續時間為9.6個月，而化療對照組的這兩個數值分別為41%、5.5個月；易瑞沙組患者的無進展生存期(PFS)為10.9個月，高於對照組的7.4個月。在中國，易瑞沙於2004年年底獲批上市，目前已被納入醫保範圍。
2、特羅凱（厄洛替尼）
特羅凱(Tarceva)由羅氏開發，同為第一代EGFR-TKI，最早於2004年在美國獲批治療化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，隨後又在美國獲批用於局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的維持治療。在中國，特羅凱於2006年首次獲批，並在2017年獲批一線治療EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。據介紹，特羅凱單藥一線用於EGFR基因突變患者，中位無進展生存期(PFS)可達到13.7個月，是常規化療對照組的近3倍。在中國，特羅凱也已被納入醫保支付範圍。
3、凱美納（埃克替尼）
凱美納是貝達藥業自主研發的一種高選擇性的小分子EGFR-TKI，可通過阻斷EGFR的信號傳導通路，進而阻斷腫瘤細胞生長和進展的關鍵過程。在中國，凱美納於2011年獲批上市，目前既可單藥用於EGFR基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療，也可用於局部晚期或轉移NSCLC的二、三線治療，已被納入國家基本藥物目錄和國家醫保目錄。
上市後的4期臨床研究（ISAFE）顯示，接受埃克替尼治療的EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為49.2%和92.3%，其中接受埃克替尼一線治療的患者ORR和DCR更是達到了56.3%和95.2%。而2020年2月發表在《臨床腫瘤研究》的一項2期臨床研究結果顯示，高劑量埃克替尼有望成為EGFR 21外顯子L858R突變晚期NSCLC患者一種新的治療選擇。
第二代EGFR-TKI代表藥物
雖然第一代EGFR- TKI在治療晚期NSCLC中的很有效，但是隨著用藥時間的遞增，日益凸顯的耐藥性成為不可迴避的問題，其中最常見的是EGFR-T790M突變引起的耐藥性，這導致了第二代EGFR- TKI的誕生。與第一代EGFR抑制劑不同，第二代EGFR抑制劑能不可逆地結合靶點，增強治療效果。勃林格殷格翰的吉泰瑞（阿法替尼）和輝瑞的多澤潤（達可替尼）就是第二代EGFR- TKIs的兩個代表。
阿法替尼(Glotrif)於2017年2月在中國獲批上市，用於治療EGFR突變陽性的肺癌患者，以及化療後疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學NSCLC患者。研究結果顯示，與第一代EGFR-TKI 吉非替尼相比，阿法替尼降低肺癌進展風險和治療失敗風險達26%，治療兩年後接受阿法替尼治療的無進展患者數是接受吉非替尼治療的兩倍。與第一代EGFR TKI厄洛替尼相比，阿法替尼將癌症進展風險和死亡風險均降低19%。
輝瑞的達可替尼(Vizimpro)最於2019年5月在中國獲批上市，單藥用於EGFR 19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者的一線治療。全球註冊研究顯示，與標準靶向藥物相比，達可替尼能顯著提高無進展生存期（PFS），並延長總生存期(OS)，患者中位OS達34.1個月。而接受達可替尼一線治療的亞洲患者，中位OS更是達到了37.7個月，比對照組提高了8.6個月。
第三代EGFR-TKI代表藥物，2款獲批上市
與第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI的治療效果得到了提高，但其並未能克服T790M突變產生的耐藥性。接受過第一代、 第二代EGFR-TKI 藥物治療的EGFR突變患者中，約三分之二的患者會由於 T790M 突變而產生耐藥，導致疾病再次進展。於是第三代EGFR-TKI應運而生。
1、泰瑞沙（奧希替尼）
奧希替尼(Tagrisso)是阿斯利康開發的一種不可逆的第三代EGFR-TKI，可同時抑制EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變，並對中樞神經系統轉移病灶有臨床療效。在中國，奧希替尼最早於2017年3月獲批二線治療EGFR-T790M突變陽性的晚期NSCLC患者，並於2019年10月獲批一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者。目前，奧希替尼已經在全球80多個國家和地區獲批上市。
3期臨床試驗FLAURA研究結果顯示，與此前的標準EGFR-TKI治療相比，奧希替尼一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的中位無進展生存期（mPFS）達到18.9個月，較現有標準EGFR-TKI治療延長8.7個月。目前，阿斯利康還在探索奧希替尼在早期肺癌的輔助治療、局部晚期不可手術切除肺癌的治療以及與化療聯合治療或其他潛在新藥聯合治療的療效。
2、阿美樂（甲磺酸阿美替尼片）
阿美替尼是豪森藥業自主研發的1類創新藥，日前剛在中國獲批治療「既往經EGFR- TKI治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者」，是全球第二個獲批上市的第三代EGFR-TKI創新藥。
臨床研究數據顯示，阿美替尼單藥治療顯示出優異的療效和安全性：患者的中位無進展生存期（mPFS）達12.3月，是目前最佳的三代EGFR-TKI（二線使用）；患者的客觀緩解率（ORR）達68.9%，疾病控制率（DCR）達93.4%；而且能夠有效控制腦部病灶，腦轉移患者ORR達61.5%。
3、艾維替尼
艾維替尼是艾森醫藥研發的一款第三代EGFR抑制劑，主要用於治療EGFR突變及T790M突變陽性耐藥的非小細胞肺癌。公開資料顯示，艾維替尼可以選擇地抑制導致肺癌的EGFR基因突變，對有生理功能的人類正常EGFR沒有作用，而且能克服肺癌EGFR基因的耐藥突變，有效抑制耐藥肺癌細胞生長。
2018年，艾維替尼完成中國註冊臨床研究，並向中國國家藥監局遞交新藥上市申請（NDA），同年8月9日艾維替尼被納入新藥上市優先審評程序。目前，艾維替尼的新藥審評審批尚在進行當中。
4、艾氟替尼
艾氟替尼是艾力斯醫藥自主研發的不可逆、選擇性第三代EGFR抑制劑，擬用於治療攜帶EGFR T790M耐藥突變或EGFR敏感突變的非小細胞肺癌。臨床前及臨床研究結果表明：艾氟替尼是靶點和組織雙靶向的EGFR抑制劑，在具有EGFR T790M突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中具有較高的客觀緩解率（ORR），而且還具有強大的穿透血腦屏障的能力，可能對腦轉移的非小細胞肺癌患者有效。
5、BPI-D0316
BPI-D0316是貝達藥業開發的針對T790M突變的第三代EGFR-TKI，正在既往使用 EGFR-TKI 耐藥後產生T790M突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者中開展2期臨床研究。
6、XZP -5809
XZP-5809是四環醫藥開發的一種新型第三代EGFR-TKI，與EGFR不可逆結合，對基因突變EGFR活性較高，對野生型EGFR則具有較低的活性，選擇性較優。四環醫藥擬開發XZP -5809治療具有 EGFR敏感突變(19位外顯子缺失和L858R突變)和獲得性耐藥突變(T790M突變) 的局部晚期或轉移性肺癌等實體瘤。2019年5月，XZP-5809已在中國獲得1期到3期臨床批件。
7、SH-1028
SH-1028是由聖和藥業自主研發的第三代EGFR-TKI，已於2018年2月在中國獲批臨床。根據聖和藥業官網信息，SH-1028在非臨床研究、I期臨床及II期劑量探索階段均顯示出良好的安全性及有效性。
升級之路仍在繼續
第一代至第三代EGFR-TKI讓大部分晚期NSCLC患者有了治療選擇，但是還有一些難治的NSCLC患者無藥可用。目前已湧現出了第四代EGFR抑制劑，以期彌補這一缺口。例如正大天晴的第四代EGFR抑制劑TQB3804已正在中國晚期惡性腫瘤患者中開展劑量遞增及擴展的1期研究。博生醫藥的核心產品ES-072，也已在中美兩地獲批臨床。
此外，韓國韓美公司還開發了一種創新口服廣譜HER抑制劑poziotinib。據介紹，poziotinib有望解決第一代到第三代TKI抑制劑無法治療的EGFR外顯子20突變型NSCLC患者，該藥也已在中國獲批臨床。
我們希望這些在研的抑制劑都能取得好的結果，讓晚期、難治性NSCLC患者擁有更多選擇！
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註：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考來源
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[2] 特羅凱一線適應症今日獲批. Retrieved March 17 , 2017, from https://mp.weixin.qq.com/s/Mh55uugALjZHURCcrs8wqA
[3] 九年再磨一劍！埃克替尼重磅研究成果在《臨床腫瘤研究》發表Retrieved Feb 19 ,2020, from http://www.bettapharma.com/News/show/id/2254
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[5] 輝瑞肺癌創新藥多澤潤（達可替尼片）在中國獲批. Retrieved May 17, 2019, from http://www.pfizer.com.cn/(S(cy4rlu45nwh0wymfcicgloq4))/news/news_cn.aspx?id=608
[6] 今日重磅 | 新一代靶向藥物在中國獲批！肺癌患者迎來新希望Retrieved Feb 27 ,2017, from https://mp.weixin.qq.com/s/DFQRt-mTVtzj0hde8wTDSg
[7] 豪森藥業阿美樂(R)獲批，全球第二個三代EGFR-TKI創新藥Retrieved March 19 ,2020, https://www.prnasia.com/story/275416-1.shtml
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