如需報告請登錄【未來智庫】。
一、EGFR-TKI 概述
（一）蛋白酪氨酸激酶是一種磷酸轉移酶，可分為受體型與非受體型
激酶是催化高能供體分子（如ATP）將磷酸基團轉移到特定底物的酶。激酶大致可分為四大類：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突變型激酶，包含CK1、AGC、CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是關鍵的酶家族，能夠催化蛋白質的磷酸化過程，該過程是神經信息在細胞內傳遞的最後環節，可導致離子通道蛋白及通道門的狀態變化。激酶介導的信息傳遞途徑的異常調節可導致癌症、心血管疾病、神經退行性疾病、代謝紊亂等多種重要疾病。
蛋白酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase, TK）可分為受體型（receptor tyrosinekinases，RTKs）與非受體型（non-receptor tyrosine kinases），兩種類型都能夠催化ATP上γ-磷酸基團轉移至蛋白酪氨酸（Tyr）殘基上並使其磷酸化。這一過程在細胞信號傳導通路中佔據十分重要的地位，在細胞的生長、分化、代謝、死亡等過程中起著關鍵性的作用。人類基因組中，共有58種受體型和32種非受體型。受體蛋白酪氨酸激酶常見的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等，非受體酪氨酸激酶包括JAK等。
所有的受體蛋白酪氨酸激酶都由三部分組成：跨膜疏水區域，N端胞外生長因子結合區域和C端胞內激酶催化區域。RTK通過與胞外配體結合誘導自身發生二聚化，從而激活胞內RTK激酶區域自磷酸化和構象改變，激活一系列下遊通路蛋白。激活的RTK信號通路將胞外生長信號傳遞到胞質和細胞核中，調控信號轉導以及基因的轉錄和翻譯。因此，RTK是重要的細胞生長信號調控受體。腫瘤是一種生長失控的疾病，RTK在調控腫瘤細胞的生長、存活和轉移發揮重要的作用。酪氨酸激酶靶向藥物可作為ATP與RTK結合的競爭性抑制劑，也可作為RTK的類似物阻斷其活性，進而抑制癌細胞增殖。
（二）EGFR 突變與肺癌的發生高度相關
EGFR（epidermal growth factor receptor）中文名稱為表皮生長因子受體，是一種跨膜酪氨酸激酶受體蛋白，是ErbBs家族中的重要成員之一。ErbBs受體酪氨酸激酶家族成員包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被稱為ErbB-1或HER1，是原癌基因c-ErbB1的表達產物。它是一個由1186個胺基酸殘基組成的跨膜糖蛋白，分子量為170kDa。像所有RTKs一樣，從N末端到C末端主要是由三個部分結構組成：胞外區（EC）、跨膜區（TM）、胞內區（KD）。EGFR的胞外區可以進一步分為四個子域分別為I，II，III，和IV區。EGFR的胞外區和配體的複合物晶體結構研究表明I，II和III區形成一個口袋，配體可以結合到這個口袋中。
配體能夠誘導EGFR二聚化，進而激活其下遊通路。主要步驟為：（1）胞外區與配體的結合。EGFR能夠與許多配體結合，包括表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子細胞素-α、β-細胞素（BTC）、表皮調節素（EPR）、肝素結合的表皮生長因子樣生長因子（HB-EGF）和雙調蛋白（AR）。（2）受體二聚化。在沒有配體結合的情況下，EGFR以單體的形式在細胞表面游離。與配體結合後導致了EGFR的同源或異源二聚化——取決於其是否與EGFR或其它的ErbB家族成員形成二聚化。（3）激酶區酪氨酸殘基磷酸化。配體誘導的二聚化導致胞內區每個受體單體中一些關鍵的酪氨酸殘基自磷酸化。（4）與下遊信號分子通信和下遊信號分子的傳導。磷酸化的酪氨酸殘基可以作為一系列「接頭」和信號分子的結合位點，從而激活細胞內的下遊信號通路，這些通路的激活使得細胞得以增殖，轉移和生存。
30%的肺癌患者存在EGFR突變。腫瘤的發生、發展、轉移是一個十分複雜的過程，醫學界對癌症的共識是：基因變異與惡性腫瘤的發生、發展密切相關，原癌基因的激活即基因變異是導致腫瘤發生的原因之一。EGFR在細胞周期中起重要作用，與細胞生長、增殖、遷移有關。其編碼基因是一個原癌基因，在生理狀態下不表達或只是有限的表達，處於非激活狀態，不具有致癌性。如果編碼該受體的基因發生突變，將會導致多餘的EGFR產生，增強了細胞信號的傳導，便容易誘發腫瘤。EGFR的過度活化與腫瘤生長和分級（包括增殖、血管發生、浸潤和轉移）的關鍵過程有關。相比於其他癌症，EGFR的突變與肺癌的發展相關性更高，根據美國臨床腫瘤學會（ASCO）的統計， EGFR突變在總肺癌人群中佔比高達30.6%，遠超其他癌症。
（三）EGFR：成熟的抗腫瘤靶點
EGFR誘導癌症發生的主要機制可能為：（1）EGFR發生突變引起的結構活性突變：一般發生在胞外區，極少發生在跨膜區和酪氨酸激酶區；（2）配體產物的激增：多種腫瘤通過自分泌和旁分泌的方式產生過度的EGF和（或）TGF-α表達，從而使EGFR信號傳導通路過度活化；（3）EGFR自身出現過度表達：原因可能包括EGFR基因的擴增、EGFR啟動子活性的激增、翻譯和翻譯後修飾的失控等；（4）EGFR的交叉偶聯：EGFR與ErbB家族的其他成員相互作用，進而誘導EGFR的酪氨酸磷酸化而不依賴於配體。
基於其誘導癌症發生的機制，可以通過對EGFR信號的調節來控制腫瘤的惡變及不良預後，主要有以下幾個策略：（1）針對EGFR配體的單克隆抗體藥物；（2）針對EGFR酪氨酸激酶結合區的抑制劑；（3）抑制EGFR返回細胞膜；（4）通過反義寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。
目前的研究主要集中在單抗藥物及小分子抑制劑。單克隆抗體主要是靶向EGFR的胞外區，與 EGFR的內源性配體競爭性地結合胞外區，抑制由配體激活引起的下遊信號通路轉導。小分子 EGFR-TKIs 選擇性地靶向胞內酪氨酸激酶催化區，與ATP競爭性地結合激酶的口袋，從而抑制酪氨酸的磷酸化，中斷激酶催化引起的下遊信號轉導。
二、EGFR-TKI 藥物：針對突變，不斷發展
（一）EGFR-TKI 針對 EGFR 突變陽性非小細胞肺癌患者
2003年，第一代小分子EGFR激酶抑制劑吉非替尼，因其在142位對紫杉醇以及順鉑都失效的非小細胞肺癌患者身上取得良好反應效果，而獲得了美國FDA加速上市通道。但隨後的一系列III期臨床試驗顯示雖然吉非替尼可以顯著提升ORR，但並不能延長患者的中位總生存期，FDA於2005年撤回批准。不過吉非替尼對10%左右的病人有著較好的療效，這些患者的共同特點是其體內均存在EGFR的突變情況。2009年，IPASS以EGFR激酶抑制劑作為一線用藥對EGFR突變病人進行隨機臨床III期實驗中，證明了激酶抑制劑相比其他一線化療藥對晚期EGFR突變的非小細胞肺癌患者有更好的效果。這一實驗結果奠定了EGFR-TKI用於EGFR突變陽性的非小細胞肺癌患者一線治療的基礎。
19號外顯子的缺失Del19及21號外顯子的L858R突變是EGFR主要突變形式，佔全部突變的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是針對這兩種經典突變。EGFR的基因組包含28個外顯子，其中具有編碼酪氨酸激酶功能的外顯子位於18到24號，超過90%的與肺癌相關的EGFR突變發生在外顯子19到21號上。外顯子19是與肺癌相關的突變頻率最高的，可佔總突變的45%。
目前全球已經上市三代靶向EGFR突變的小分子TKI藥物。三代小分子抑制劑的工作原理均為與ATP分子競爭蛋白激酶上的結合位點結合，以達到抑制劑酶活性的效果。不同代別藥物之間的差異在於其針對的EGFR突變類型以及結合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI 藥物：與 EGFR可逆性結合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI藥物：多為多靶點小分子藥物，能與EGFR酪氨酸形成共價鍵，形成不可逆性結合，同時對ErbB家族其他成員（如ErbB-2 、ErbB-4）產生抑制活性。主要包括阿法替尼和達可替尼；（3）三代EGFR-TKI藥物：高度選擇性T790M突變小分子抑制劑，主要包括奧希替尼和阿美替尼。
（二）一代及二代 EGFR-TKI 簡介（略）
（三）第三代 EGFR-TKI：針對 T790M 耐藥突變
為解決第一代TKI藥物引發的T790M耐藥性突變，以及二代TKIs對EGFR野生型的抑制帶來的嚴重副作用，不可逆共價結合型的第三代EGFR-TKI應運而生。第三代EGFR-TKI既要抑制 EGFR原發性突變（Del19/L858R），又要抑制獲得性突變（T790M），同時還需要對EGFR野生型的抑制作用相對較弱。
WZ4002是第一個三代EGFR激酶抑制劑，雖未上市，但開創了基於嘧啶結構的設計思路。體外實驗結果顯示，相比於基於喹唑啉結構的二代TKIs，WZ4002對T790M突變的IC50數值小30-100倍，對EGFR野生型的IC50數值大100倍左右，說明該藥對EGFR的各類突變有較好的選擇性，同時該藥與激酶蛋白的共結晶試驗結果也為這一選擇性提供了理論支持。目前在國內上市的兩款第三代EGFR-TKI藥物，阿斯利康的奧希替尼及豪森的阿美替尼，母核均是嘧啶結構。
三、第三代 EGFR-TKI：目前效果最好的 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 一線用藥
目前，國內已有兩款第三代EGFR-TKI藥物獲批上市，分別是阿斯利康的奧西替尼（一線、二線）和翰森製藥的阿美替尼（二線）；艾力斯的艾氟替尼已經提交二線治療的新藥申請；韓美製藥的Olmutinib早在2016年5月便在韓國獲批上市，但因副作用嚴重預計不會進入中國市場；另外我國還有12款藥物處於臨床階段。隨著三代EGFR-TKI藥物進入醫保並獲批一線，將逐步完成對一代藥物的替代，進入快速放量階段。
（一）奧希替尼：一線之爭，大局已定
阿斯利康的奧希替尼（商品名：泰瑞沙）是第一個獲批上市的第三代EGFR-TKI，可選擇性地抑制敏感EGFR突變（Del19/L858R）和EGFR T790M耐藥突變，並對中樞神經系統（CNS）轉移NSCLC患者有療效。於2015年獲得美國FDA批准，2017年進入中國。截至2019年底，奧希替尼已登陸美國、歐洲、日本、中國、加拿大等87個國家及地區，其中80個國家及地區作為一線用藥。
奧希替尼為不可逆共價結合型藥物，可選擇性抑制獲得性T790M耐藥突變。奧希替尼結構中含有丙烯醯胺基，能夠與EGFR基因催化域的ATP結合位點邊緣C797結合，形成不可逆的共價鍵，從而抑制癌細胞的增殖。奧希替尼與EGFR相關基因結合後，可能與通過阻斷突變EGFR同源二聚化或誘導EGFR突變細胞降解等途徑，從而阻斷EGFR下遊信號傳遞有關，口服奧希替尼治療後的病人，其肺部組織活檢發現大部分治療後的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。奧希替尼對EGFR基因抑制能力大小為T790M＞Del19/L858R＞EGFR野生型，體外試驗中，對T790M的親和力是野生型的200倍。相較於第一代TKI，奧希替尼能更有效地抑制T790M突變細胞 系 中 的 磷 酸 化 （ H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (exDel19/T790M),IC50<15nmol/L），也能更有效地抑制下遊信號轉導底物（pAKT、pERK）。
奧希替尼2015年獲批用於T790M耐藥性突變NSCLC患者的二線治療，臨床療效顯著優於化療。針對經過一線EGFR-TKI治療後T790M陽性的NSCLC患者，AURA3（III期臨床試驗）對比了奧希替尼（實驗組，n=279）和常規鉑類+培美曲塞（對照組，n=140）的臨床效果。相比於標準化療，奧希替尼組的療效有了顯著提升，ORR明顯提高（71% vs 31%），顯著延長患者mPFS（10.1m vs 4.4m; HR=0.30,95%CI: 0.23-0.41）。安全性方面，發生≥3級治療相關不良事件（AE）的比例分別為23%和47%。
針對發生腦轉移患者，奧希替尼治療效果優於標準化療。約有40%EGFR突變的非小細胞肺癌患者會發生中樞神經系統（CNS）轉移，AURA3腦轉移亞組分析顯示，相比於鉑類+培美曲塞（對照組，n=41），奧希替尼（實驗組，n=75）能夠顯著延長患者mPFS（11.7m vs 5.6m; HR=0.32, 95%CI: 0.15-0.69），ORR更高（40%vs 31%）。以上臨床結果使得奧希替尼迅速獲批二線。
2017年獲批一線，完成對一代EGFR-TKI藥物的取代指日可待。獲批二線上市後，阿斯利康又設計了FLAURA臨床試驗向一線拓展。FLAURA研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的III期臨床研究，納入既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性的NSCLC患者共556例，旨在評價比較奧希替尼與第一代EGFR-TKI藥物（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性與安全性。結果顯示，奧希替尼的臨床療效全面優於一代EGFR-TKI藥物。針對腦轉移患者，相比一代EGFR-TKI藥物（對照組，n=63）,奧希替尼（實驗組，n=53）也能夠顯著延長患者mPFS（15.2m vs 9.6m; HR0.47, 95%CI 0.30-0.74）。2017年4月，FDA批准奧希替尼用於EGFR突變陽性非小細胞肺癌患者的一線治療。
2019年8月，阿斯利康公布了FLAURA研究數據更新，奧希替尼較一代EGFR-TKI藥物能夠明顯提升患者總生存期，mOS（38.6m vs 31.8m; HR=0.80,95%CI: 0.64-1.00），三年生存率（54% vs 44%）。
針對未經放療治療的腦轉移患者，奧希替尼相比放療是更優選擇。為了評估奧希替尼治療未經放療治療的EGFR突變陽性晚期NSCLC腦轉移患者的療效，阿斯利康進行了II期臨床試驗OCEAN研究。該研究納入了65名患者並分為兩個隊列，T790M隊列包含40名經過EGFR-TKI治療並且T790M突變陽性的患者，一線隊列包含25名未經任何EGFR-TKI治療的患者，2020年的ASCO年會公布了T790M隊列的結果。根據PAREXEL評估標準（為評估腦轉移療效的標準）及RECIST標準的腦轉移響應率（BMRR）分別為66.7%（95% CI, 54.3-97.1）及70.0%（95% CI, 49.9-90.1），mPFS為7.1個月（95% CI, 3.4-13.6），RECIST評估的ORR為40.5%（95% CI,24.7-57.9）。對於腦轉移患者，奧希替尼取得了驚豔的療效，患者應該先於放療接受奧希替尼的治療。
奧希替尼獲各大指南一線治療首選推薦。基於其相對前兩代TKI藥物的絕對療效優勢，多國指南，包括2019年美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南、2018年歐洲臨床腫瘤學會（ESMO）指南、日本肺癌診療指南，均將奧希替尼作為EGFR陽性晚期NSCLC患者一線用藥的首選推薦。
奧希替尼全球銷售迅速放量。截至2019年底，奧希替尼已在全球80個國家及地區獲批，用於EGFR突變的晚期非小細胞肺癌的一線治療。2019年，奧希替尼全球銷售額達到31.9億美元，較上年同比增長71.5%，是阿斯利康最為暢銷的抗腫瘤產品，目前處於快速放量階段。同時，中國及日本的市場份額佔比也在不斷地提升，2019年中國及日本合計銷售額為11.1億美元，佔總量的34.9%。
對於中國市場，奧希替尼於2017年3月獲批二線，2018年10月進入醫保，2019年9月獲批一線，在中國的銷售額高速增長。從2016年9月受理，到2017年3月獲批上市，奧希替尼僅7個月的上市時間創造了進口藥在國內的最快獲批上市速度。2018年10月，奧希替尼通過醫保談判進入國家目錄，價格從1700元/80mg降至510元/80mg，降幅達70%，目前月用藥費用為15300元/月。根據米內樣本醫院數據，奧希替尼在中國的銷售額逐季升高，2019年樣本醫院銷售額為9.48億元。
奧希替尼耐藥機制：突變類型相對分散，EGFR獲得性突變以C797S為代表。2018年ESMO大會上，阿斯利康公布了奧希替尼耐藥後的基因突變情況。（1）二線使用奧希替尼耐藥後的突變情況（AURA3研究）：73例患者中，EGFR獲得性突變佔21%，並且以C797X為主（15%；C797S 14%、C797G 1%）；非EGFR突變主要包括MET擴增（19%）、HER2擴增（5%）等；另外，49%患者出現T790M缺失。（2）一線使用奧希替尼耐藥後的突變情況（FLAURA研究）：91例患者中，最常見的耐藥機制包括MET擴增（15%）及EGFR-C797X突變（7%）；其他耐藥性突變還包括PIK3CA（7%）、HER2擴增/突變（3%）等；未發現T790M突變。
目前阿斯利康對於奧希替尼的後續開發主要還有用於輔助治療（ADAURA）、作為維持療法針對局部晚期不可切除的病灶（LAURA）、與化療聯用（FLAURA2）、與潛在新藥聯用解決EGFR-TKI耐藥性突變（SAVANNAH、ORCHARD）。具體情況將在本報告第四部分中討論。
（二）阿美替尼：首個國產第三代 EGFR-TKI
獲批二線，翰森製藥阿美替尼成為首個國產第三代EGFR-TKI藥物。2020年3月18日，NMPA批准翰森製藥自主研發1.1類創新藥阿美樂（甲磺酸阿美替尼片）上市，用於「既往經表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療進展，且T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者」的治療，成為首個獲批上市的國產第三代EGFR-TKI藥物，其化合物專利於2035年到期。阿美替尼於2020年4月開始在藥店正式售賣，價格為19800元/盒，十天一盒。目前的贈藥政策為前三個月買一送二，三個月後進入觀察期，若無進展全贈藥至第12個月（如果疾病出現進展，可贈送培美曲塞化療方案至第12個月），12個月後無進展的第二年買一盒贈至疾病發生進展或第24個月。
體外藥效學研究顯示，阿美替尼片對EGFR T790M耐藥突變的酶活性具有強效的抑制作用。藥代動力學研究顯示，阿美替尼片並無脫甲基的代謝路徑，從而避免了因野生型EGFR抑制可能引起的皮膚和胃腸道損傷。
阿美替尼是全球首個二線用藥mPFS超過1年的三代EGFR-TKI，安全性或優於奧希替尼。阿美替尼的獲批基於APOLLO研究的臨床結果，該研究是一項多中心、開放式、單臂、II期臨床研究，共入組244例既往接受過一代EGFR-TKI藥物EGFRT790M突變陽性的非小細胞肺癌患者。2020年美國癌症研究協會（AACR）年會上，翰森製藥公布了APOLLO隨訪11.8個月的最新臨床結果，總體人群ORR為68.9%，DCR為93.4% ，mDoR為12.4個月，mPFS為12.3個月，是全球首個二線用藥mPFS超過1年的三代EGFR-TKI。阿美替尼還能夠有效控制腦補病灶，23例腦轉移患者的ORR為61.5%，mPFS長達10.8個月。另外，阿美替尼不僅療效佳且安全性好，大部分不良事件均為可控的1級及2級水平，嚴重不良事件發生率為12.3%，僅少於3%的患者因用藥導致的不良事件而停藥。沒有患者出現間質性肺炎、三級皮疹、QT間期延長的不良事件，相對比，奧希替尼作為二線用藥的AURA3研究中，這三種不良事件的發生率分別為：3.9%、0.7%、3.6%。
二線進入醫保及一線獲批上市均有望於2021年達成，將幫助阿美替尼迅速放量。我們預計在2021年進行的醫保談判會將阿美替尼納入到國家目錄。另外，評價阿美替尼一線療效的臨床試驗已於2019年完成全部患者的入組，該研究是一項隨機、雙盲、III期臨床試驗（登記號：CTR20181951），擬招募350名患者，旨在比較阿美替尼與吉非替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC的效果。預計翰森製藥將在今年完成該試驗並提交上市申請，若進展順利，將在明年獲批一線上市。
（三）艾氟替尼：早期臨床結果優異，預計是第二個獲批的國產第三代EGFR-TKI
甲磺酸艾氟替尼是上海艾力斯醫藥科技有限公司自主研發的1.1類新藥，二線用藥上市申請於2019年12月獲藥審中心承辦，預計2020年下半年獲得上市批准。
艾力斯在2019 ESMO年會上公布了艾氟替尼治療EGFR-TKI耐藥後T790M突變陽性NSCLC患者的劑量遞增和劑量擴展I/II期臨床結果，該研究共納入130名患者，對於116例療效可評估受試者的ORR為76.7%（95% CI：68.0-84.1），DCR為82.8%。其中80mg組ORR為77.8%，DCR為84.4%。I/II期臨床結果表明，艾氟替尼40-240mg/日能夠被受試者良好耐受，80mg/日劑量的安全性優於高劑量。
艾力斯2020年ASCO年會上公布了截至2020年1月29日（中位隨訪時間9.6個月）的IIb期臨床試驗結果，220例可評估受試者的ORR為74.1%，DCR為93.6%。mPFS為9.6個月，mOS未達到。針對89例腦轉移患者療效優異，mPFS為11.0個月。對於29例具有至少1個可測量CNS轉移灶患者的ORR為65.5%，DCR為100%。
安全性良好，結構創新或提高藥物安全性。艾氟替尼代謝途徑更加優化，無低選擇性活性代謝產物，在臨床給藥20-240mg/日劑量範圍內具有良好的耐受性，不良反應發生率低，安全性良好。根據I期、I/II期、IIb期臨床試驗中80mg/日及以上的339名患者的臨床數據，艾氟替尼在胃腸道及皮膚不良反應方面的發生率整體較低，其中腹瀉、皮疹、皮膚乾燥、瘙癢症等不良反應發生率分別為8.3%、8.8%、0.6%及5.6%，均低於奧希替尼。同時沒有患者發生QTc間期大於500毫秒事件及間質性肺炎。IIb期臨床試驗中，三級及以上不良事件發生率為24.1%，治療相關三級及以上不良事件發生率為10.0%。目前的臨床結果表明艾氟替尼的耐受性可能優於奧希替尼，不過具體結論仍需更多的臨床數據支撐。結構上艾氟替尼包含三氟乙氧基吡啶結構，與奧希替尼的嘧啶母核不同，可能使其對野生型EGFR的抑制能力更低，從而提高藥物耐受性。
一線治療預計2022年提交NDA。艾氟替尼針對晚期NSCLC的確證性臨床試驗正在進行中，該試驗為艾氟替尼單藥一線治療伴有EGFR敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的隨機、雙盲、平行、吉非替尼對照的多中心III期臨床研究（登記號：CTR20182519），主要臨床終點為患者PFS。該研究已於2019年6月正式啟動，計劃招募358名患者，目前已完成招募，預計將於2022年提交NDA。
拓展海外市場，預計2020年三季度獲得FDA臨床試驗許可。公司目前已向FDA提交二線適應症的藥代動力學橋接試驗申請，預計將於2020年三季度取得FDA臨床試驗許可。
為提高艾氟替尼的綜合競爭力，艾力斯還設計了一系列的後續的臨床研究計劃，主要包括針對腦轉移患者的治療、聯合治療、輔助治療等。
（四）國內在研三代 EGFR-TKI 藥物：機遇與挑戰並存
除上述已上市/已申報NDA的藥物外，目前還有12款國產三代EGFR-TKI藥物處於臨床階段，分別針對非小細胞肺癌的一線、二線治療，包括倍而達的BPI-7711（已公布I期臨床數據）、貝達藥業的D-0316、奧賽康的ASK120067等。若能成功上市，將進一步改變我國的三代EGFR-TKI藥物市場格局，擴大行業的市場規模。
BPI-7711：I期臨床數據展現出巨大潛力，有望成為第四個申請NDA的國產三代藥物。BPI-7711是上海倍而達藥業自主研發的三代EGFR-TKI藥物，擁有全球化合物專利。體外細胞實驗中表現出對EGFR(T790M、L858R、Del19)基因突變的非小細胞肺癌明顯的抗腫瘤活性，且IC50比EGFR基因野生型的抑制濃度低35倍以上，體現了較好的安全性。
2019年NACLC年會上，倍而達公布了BPI-7711治療EGFR/T790M突變陽性晚期或復發NSCLC的I期臨床數據，該研究納入162例受試者，128例療效可評估受試者的總ORR為63.3%，DCR為93.8%；其中180 mg組ORR為73.1%，DCR為96.2%。在51例腦轉移療效可評估受試者中，總ORR為35.3%，DCR為96.1%；其中180 mg組ORR為44.0%，DCR為100%。安全性良好，對於全部患者三級及以上不良事件發生率為17.3%，與用藥相關的發生率為8.0%。三級以上皮疹發生率為1.9%，QT間期延長發生率為1.9%，沒有患者出現間質性肺炎。基於其I期臨床研究表現出的優異療效及安全性，BPI-7711有望成為第四個申請上市的國產三代TKI。
（五）國際第三代 EGFR-TKI 藥物研發進展：目前兩款藥物在研
自從2012年第三代EGFR-TKI藥物啟動臨床研究以來，除奧希替尼及僅韓國上市的Olmtinib外，大部分藥物均因各種原因逐漸停止了研發，目前僅Yuhan與楊森合作研發的拉澤替尼（Lazertinib）及諾華的納扎替尼（Nazartinib）處於臨床II期階段。
拉澤替尼：二線治療腦轉移效果優異，一線臨床正在進行。2020年ASCO年會上公布了拉澤替尼作為二線用藥I/II期最新臨床研究結果（NCT03046992），截至2019年9月30，共有181名患者在7個劑量水平上接受了至少一劑20-320mg拉澤替尼的治療。其中腦轉移完全分析包含64名患者（T790突變率86%），顱內疾病控制力（IDCR）為90.6%（95% CI: 83.5-97.8），顱內無進展生存期未達到（95%CI:14.0-NR）。共22例患者可評估反應，顱內客觀緩解率（OIRR）及顱內疾病控制率（IDCR）分別為54.5%（95% CI: 33.7-75.4）和90.9%（95% CI: 78.9-100）。對於76名接受240mg拉澤替尼治療且T790M突變陽性的患者，ORR為57.9%（95% CI:46.8-69.0），DCR為89.5%（95% CI: 82.6-96.4），mPFS為11個月（95% CI: 5.6-16.4），mDoR為13.8個月（95% CI: 9.6-NR）。
耐受性良好，三級以上治療相關不良事件發生率為6%。拉澤替尼用於一線治療的臨床研究（登記號：NCT04248829）目前正在招募中。納扎替尼：一線用藥初步療效令人滿意。諾華在2020年ASCO年會上更新了納扎替尼用於治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的II期臨床研究結果。該研究共納入45例患者，ORR為69%，DCR為91%，mPFS達到18個月。mOS未達到，已經超過33個月。1年總生存率為90%，2年總生存率為65%，3年總生存率為56%。常見（發生率≥10%）的3/4級不良事件包括：斑丘疹（11%）及脂肪酶升高（11%）。
四、輔助治療、聯合治療等應用有望進一步拓展三代TKI 市場空間
（一）聯合治療：預計將顯著提升三代 TKI 藥物療效
一代EGFR-TKI藥物聯合治療效果良好，三代TKI聯合療效值得期待。目前，一代EGFR-TKI藥物的聯合治療思路主要是：（1）聯合放/化療；（2）聯合抗血管生成藥物，如雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗等單抗或小分子靶向藥物安羅替尼。多項臨床研究表明，相比一代TKI單藥或化療，兩種聯合治療思路都能夠顯著提升治療效果。2019年CSCO肺癌指南將吉非替尼或厄洛替尼+化療、厄洛替尼+貝伐珠單抗作為IV期EGFR突變陽性NSCLC的一線治療II級推薦，2020版NCCN指南將厄洛替尼+雷莫蘆單抗、厄洛替尼+貝伐珠單抗作為一線治療的推薦。2020年6月1日，禮來宣布FDA批准厄洛替尼聯合雷莫蘆單抗用於EGFR突變陽性晚期/轉移性非小細胞肺癌的一線治療。由於三代EGFR-TKI藥物單藥的療效相比一代TKI有了顯著的提升，因此三代TKI藥物聯合化療/抗血管生成藥物的療法十分值得期待。
奧希替尼聯合貝伐珠單抗一線治療EGFR突變陽性非小細胞肺癌的II期臨床研究結果（NCT02803203）。該研究入組的49例患者均可進行療效評估，ORR為80%（95% CI, 67%-91%），mPFS為19個月（95% CI, 15-24），1年無進展生存率為76%，1年總生存率為91%。耐藥機制主要包括：轉為小細胞肺癌、EGFR L718Q突變、EGFR C797S突變。目前初步的療效數據支持進行進一步的臨床試驗證實奧希替尼聯合貝伐珠單抗的效果。
（二）輔助治療：針對早期肺癌，將進一步擴大三代 TKI 用藥範圍
腫瘤輔助治療是針對手術直接切除腫瘤組織後的治療，用於消滅體內仍然殘餘的癌細胞，可以降低腫瘤復發或向其他部位轉移的可能性。對於II、IIIA期NSCLC患者，以順鉑為基礎的輔助化療是輔助治療的金標準，但5年絕對獲益僅為5.4%。同時輔助化療血液和非血液毒性大，患者中粒細胞減少、貧血、血小板減少和發熱性中性粒細胞減少明顯，降低患者順應性，影響療效。另外，目前術後的復發率也較高，I期及III期NSCLC的5年復發率分別為45%及76%。
針對早期EGFR突變陽性NSCLC患者，奧希替尼輔助治療效果超預期。雖然EGFR-TKI藥物已在肺癌的治療中起到了關鍵性的作用，但目前靶向藥物的主戰場仍然聚焦在局部治療方法無效的晚期肺癌。2020年ASCO大會上，阿斯利康公布了臨床試驗ADAURA研究的結果，使得ADAURA成為全球第一個顯示EGFR-TKI用於肺癌輔助治療具有顯著的統計學意義和臨床意義的研究。ADAURA是一項III期、雙盲、隨機的臨床研究，旨在對比奧希替尼與安慰劑對於腫瘤完全切除的、EGFR突變陽性的IB期、II期及IIIA期非小細胞肺癌患者的療效。該研究納入了682名受試者，主要終點是無病生存期（disease-free survival，DFS），次要終點為總生存期及5年總體生存率。截至2020年1月17日，對於II-IIIA期患者，相對於安慰劑，服用奧希替尼治療的患者DFS有83%的提升（P<0.0001）,奧希替尼組及安慰劑組的2年無病生存率分別為90%及44%。如果考慮更早期患者，對於全部IB-IIIA期患者，相比安慰劑組，奧希替尼組患者的DFS有79%的提升，奧希替尼組及安慰劑組的2年無病生存率分別為89%及53%。OS目前尚未成熟（4%成熟），682名受試者中共有29人死亡，其中奧希替尼組死亡數為9，安慰劑組死亡數為20。奧希替尼的安全性優異，大部分的不良事件均為輕度的1-2級，3級及以上AE發生率低。
輔助治療若能成功獲批，將進一步擴大第三代TKI藥物的用藥範圍，提升其市場規模。非小細胞肺癌患者中，I-IIIA期佔全部患者的58%，基數遠大於IIIB-IV期患者。目前I期患者的五年總生存率為60%-74%，II期為47%-55%，IIIA期為38%。當前I-III期非小細胞肺癌的標準輔助治療方法為化療，但5年絕對獲益僅為5.4%。因此，若奧希替尼用於輔助治療能夠成功獲批，國產三代EGFR-TKI藥物也會相應獲益，整體市場規模會隨之提升。
（三）聯合用藥解決三代 TKI 治療後的耐藥問題
奧希替尼聯合沃利替尼，針對MET擴增導致的耐藥性問題。沃利替尼是和記黃埔醫藥與阿斯利康合作研發的MET-TKI，奧希替尼一線用藥後，15%的患者耐藥機制為MET擴增。阿斯利康設計了一項開放標籤、多中心Ib期臨床試驗TATTON（NCT02143466）來探究奧希替尼與沃利替尼聯用的療效，研究納入了年齡≥18歲，既往治療進展的MET擴增及EGFR突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者，共有4個隊列（A：劑量爬坡隊列；B：劑量擴增隊列；C：日本患者劑量擴增隊列；D：沃利替尼300mg隊列）。阿斯利康於2020年3月在《柳葉刀腫瘤學》上公布了B和D隊列的最新中期分析結果。
奧希替尼+沃利替尼對於既往接受EGFR-TKI藥物治療後產生耐藥性、MET擴增+EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，展現出了較好的抗腫瘤活性。對於B2、B3、D中既往未接受過第三代TKI治療的患者，奧希替尼聯合沃利替尼展現出了較好的療效ORR分別為65%、67%與64%，而對於B1患者，ORR僅為30%，說明B1組納入的患者之前存在著比較嚴重的過早治療的問題。安全性方面，B、D隊列中≥3級不良事件發生率分別為57%及38%。對於既往接受EGFR-TKI藥物治療後產生耐藥性、MET擴增+EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者，以往除了化療之外並沒有其他的選擇，奧希替尼+沃利替尼為此類病人提供了一個較好的治療選擇。不過由於TATTON只是一個單臂、I期的試驗，且納入的患者數較少，該方案的可行性還需要進一步的臨床支持（SAVANNAH研究）。
奧希替尼聯合吉非替尼：一線治療可能延緩耐藥。由於奧希替尼能夠抑制吉非替尼的獲得性耐藥突變EGFR T790M，吉非替尼能夠抑制奧希替尼的耐藥性突變EGFR C797S。臨床前研究顯示，奧希替尼與吉非替尼聯用可以做到抑制EGFR通路繼發性突變，從而有望延緩獲得性耐藥突變的發生，延長PFS。阿斯利康設計了一項I/II期臨床研究（NCT03122717），並在2020年ASCO年會上公布了最新的臨床結果。截至2019年7月，該研究已納入27例未經治療的EGFR突變陽性晚期NSCLC患者，ORR為88.9%（95% CI: 71.9%-96.1%），DCR為100%（95% CI: 87.5%-100%）。基於先前的研究，用藥後血液中EGFR突變的清除速度預示著治療效果，在17例可測量基線血漿EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治療兩周後僅12%患者可檢出血液EGFR突變，相比治療前65%的突變檢出率出現了顯著的下降。mPFS尚未達到，中位隨訪時間為15.3個月時，33%的患者出現了疾病進展，預估的mPFS為22.5個月，優於奧希替尼單藥數據（mPFS=18.9個月）。對7例耐藥進展患者進行基因二代測序，沒有出現C797S突變。奧希替尼聯用吉非替尼導致超過30%的患者因為藥物毒性停止治療，其中吉非替尼8例（29.6%），奧希替尼1例（3.7%）。
（四）罕見突變 EGFR ins20：奧希替尼加量治療展現一定效果
EGFR 20號外顯子插入突變（ins20）在EGFR突變非小細胞肺癌患者中的發生率為4%-10%，目前第一代及第二代EGFR-TKI藥物對EGFR 20ins突變患者的療效均欠佳。一項II期臨床研究（NCT03191149）表明，加量的奧希替尼對EGFR 20ins突變患者展現出了一定療效。該研究共納入21例EGFR ins20突變陽性晚期NSCLC患者，使用奧希替尼160 mg/天進行加量治療（正常用量為80 mg/天）。ORR為24%，DCR為82%，mPFS為9.7個月。
（四） 「第四代」EGFR-TKI：針對 C797S 順式突變
針對EGFR C797S順式突變為下一代EGFR-TKI藥物的研發方向。C797S突變有順式及反式兩種突變，其中反式突變可以採取一代+三代TKI聯合用藥的方式治療。順式突變對目前市場上的所有EGFR-TKI耐藥，因此抑制L858R/T790M/C797S及Del19/T790M/C797S三重突變是下一代TKI藥物的研發方向。然而EGFR C797S順式突變雖然為三代TKI耐藥後的主要EGFR獲得性突變，卻並不是奧希替尼耐藥的主要原因，因此我們預計，即便未來幾年有四代產品較快上市，也不會對三代TKI市場產生過大的衝擊。
強生的在研藥物JBJ-04-125-02可對L858R/T790M/C797S三重突變產生抑制作用，同時與奧希替尼聯用還能起到增效的作用，但卻對Del19沒有明顯的活性，該藥目前尚未進入臨床。
正大天晴與藥明康德合作研發的TQB3804已進入I期臨床階段，是目前全球研發進度最快的「第四代」EGFR-TKI。細胞實驗中，該藥對1/2/3代EGFR-TKI耐藥後出現的Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M、L858R/T790M四種三重及二重突變都有比較好的抑制作用。在Del19/T790M/C797S的CDX腫瘤模型中，TQB3804能夠較好地延緩腫瘤的生長。如果臨床進展順利，我們預計該藥可能在2023年獲批上市。
Bridge在研藥物BBT-176臨床申請已獲得FDA批准。BBT-176在異種移植模型中對三重突變Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S展現出了很強的抑制作用，同時與抗EGFR抗體聯合使用能夠顯著增強其抗腫瘤活性。
五、國內第三代 EGFR-TKI 銷售峰值有望超過 170 億
（一）非小細胞肺癌是我國第一大癌種
非小細胞肺癌是我國所有癌症類型中發病率最高的。癌症已經成為我國第一大惡性疾病，腫瘤科疾病確診病例總數由2014年的約380萬例增加至約430萬例。其中非小細胞肺癌是所有癌症類型中發病率最高的，2018年國內肺癌新增86.8萬例，73.7萬例為小細胞肺癌（約佔85%），五年生存率僅為19.3%。從組織學分類來看，非小細胞肺癌包含：腺瘤，非鱗狀上皮癌，大細胞上皮癌，肉瘤樣上皮癌以及腺鱗狀上皮癌等。早期的非小細胞肺癌主要依靠手術治療，但約80%屬於晚期不可切除的非小細胞肺癌，只能以藥物治療為主。
基於分子分型的方法，非小細胞肺癌可以被分為各種不同的分子亞型，並由此誕生了各類分子靶向治療藥物。由於靶向藥物相較於傳統抗腫瘤藥具有能夠實現個性化治療、副作用小的特點，可以明顯改善非小細胞肺癌患者的預後，靶向抗腫瘤藥在晚期非小細胞肺癌治療中起著越來越重要的作用。
亞洲非小細胞肺癌患者EGFR突變頻率顯著高於其他人種，EGFR-TKI藥物的患者基數更加龐大。非小細胞肺癌患者中，不同類型基因突變的頻率有著較大差異，與歐美地區患者以KRAS突變（20%-30%）為主不同，亞洲患者以EGFR突變為主，其中我國大陸地區突變頻率約為50%，龐大的患者基數將造就三代EGFR-TKI藥物廣闊的市場空間。
（二）一代 EGFR-TKI 對三代藥物的啟發：療效、價格決定市場格局
療效、價格決定市場格局。國際市場上，由於厄洛替尼在上市初期便通過納入了713例患者的III期臨床研究驗證了療效，同時吉非替尼受2005年FDA召回的影響於2009年才重新上市，導致吉非替尼在全球市場的表現遠不如厄洛替尼，全球峰值銷售額分別為6.47億美元與14.45億美元。但兩種藥物在中國市場的表現卻與國際市場大不相同。由于吉非替尼在國內比厄洛替尼早上市一年且價格更低，同時兩者藥物在亞洲的臨床數據差別不大，因此吉非替尼能夠迅速搶佔市場，銷售表現一直優於厄洛替尼，根據米內資料庫，2019年國內樣本醫院銷售額分別為3.75億元（吉非替尼原研）與0.87億元（厄洛替尼）。國產新藥埃克替尼上市後，憑藉其優異的療效，同時價格比進口藥物低25%左右，做到了迅速搶佔國內市場份額。另外由于吉非替尼因納入「4+7帶量採購」而大幅降價，2019年埃克替尼樣本醫院銷售額首次超過吉非替尼。
納入醫保助力產品滲透率快速提升，銷量提升的影響遠大於價格下降。2017年新版醫保目錄中，三款第一代EGFR-TKI藥物均被納入，三者降價幅度分別為55%、67%、54%，降價後患者月治療費用相差不大，僅吉非替尼費用略高。納入醫保後三種藥物的整體銷售額並未因大幅降價而下降，反而因加速放量而大幅上升。
根據我們的測算，目前國內市場一代EGFR-TKI藥物的滲透率已經超過50%。我們對一代EGFR-TKI藥物納入醫保前後的市場滲透率進行了測算，我們的測算主要依據以下事實/假設：（1）由於阿斯利康和羅氏並未公布吉非替尼及厄洛替尼在國內的銷售額，我們依據埃克替尼在國內的銷售額，基於樣本醫院競爭格局與整個市場的競爭格局類似的前提，使用各藥物樣本醫院的市場份額代替其整體市場份額，可得到吉非替尼及厄洛替尼在國內的銷售額估算值；（2）一代EGFR-TKI藥物的療效類似，mPFS均為11個月左右，故每個患者的年治療費用為月治療費用乘11；（3）進入醫保之前，吉非替尼贈藥政策為，對於非低保患者用藥滿5個月後贈藥，厄洛替尼為用藥滿4個月，埃克替尼為用藥滿6個月。貝達藥業2018年年報披露，截至2018年底埃克替尼累計已有近20萬名患者用藥，並向6萬多名患者贈藥。貝達藥業2019年報披露，截至2020年一季度，埃克替尼已有20多萬名患者用藥，向超過8萬名的患者贈藥。因此，根據埃克替尼的贈藥比例，我們假設全部一代TKI用藥患者中有30%的患者能夠獲得贈藥。吉非替尼與厄洛替尼在進入醫保後終止贈藥項目，埃克替尼在進入醫保後仍然繼續贈藥。根據我們的測算結果，2017年納入醫保後，一代TKI藥物的市場滲透率達到28.6%；2019年吉非替尼因納入「4+7帶量採購」大幅降價後，一代TKI藥物整體滲透率達到57.1%。
（三）國內第三代 EGFR-TKI 藥物市場空間測算
我們預計三代EGFR-TKI藥物的市場規模將在2025年達到峰值176億元。我們的測算主要基於以下幾點假設/依據：（1）根據弗若斯特沙利文，2018年我國新發非小細胞肺癌73.76萬人，2019年-2023年新發患者數增速為3.1%，2024年後為2.8%；（2）根據鄒繼霞等人的研究，2011年-2015年間我國新確診的非小細胞肺癌患者中，IIIb及IV期的佔比為40.4%，預計隨著癌症檢測的普及，更多的患者將在更早期階段確診，預計該比例將每年下降0.2%；（3）根據《Journal of Clinical Oncology》，我國非小細胞肺癌患者中，EGFR突變陽性的比例為50.2%；（4）根據弗若斯特沙利文，2018年奧希替尼在國內的銷售額為24.97億元。由於阿斯利康沒有披露2019年奧希替尼在中國的銷售額，我們以樣本醫院銷售額乘以放大因子3作為國內銷售額；（5）2018年，奧希替尼在未進入醫保時採取的贈藥政策為買4贈8，但滿足條件不一定獲贈，我們假設有30%的病人滿足條件並獲得贈藥；（6）奧希替尼在國內於2019年9月獲批一線治療，2019年用於一線治療藥物的銷售時間為4個月；（7）預計奧希替尼將在2020年作為一線用藥進入醫保，並進一步降價25%，降價將在2021年執行；（8）2021年國產藥物進入醫保後，預計價格為奧希替尼的80%，將帶動三代TKI藥物整體價格在2022年下降10%。三代TKI藥物在經過兩次醫保降價後，預計後續不會再發生進一步的大幅降價。
六、重點公司（詳見報告原文）
（一）翰森製藥：創新驅動的製藥龍頭，管線布局全面豐富
（二）艾力斯：專注非小細胞肺癌小分子靶向藥，重磅艾氟替尼即將上市
（三）貝達藥業：深耕腫瘤治療領域，國內稀缺的創新藥企業
（四）奧賽康：國內質子泵抑制劑注射劑龍頭，抗腫瘤、抗耐藥菌感染、糖尿病均有豐富布局
……
（報告觀點屬於原作者，僅供參考。報告來源：廣發證券）
如需報告原文檔請登錄【未來智庫】。