第三代EGFR-TKI與血肌酸磷酸激酶升高

2020-11-22 騰訊網

第三代EGFR-TKI可強效抑制19外顯子缺失突變、20外顯子T790M突變、21外顯子L858R點突變，但對WT-EGFR的抑制作用相對較弱，顯示出很好的療效和安全性。目前以奧希替尼為代表的進口原研第三代EGFR-TKI在中國拿到了包括治療既往EGFR-TKI治療失敗後經檢測發現有EGFR T790M突變的非小細胞肺癌患者（即二線治療）以及治療既往未經系統治療的EGFR敏感突變陽性的非小細胞肺癌患者（即一線治療）的適應症，同時在二線治療適應症中也有國家乙類醫保覆蓋，藥物經濟學也顯示出很好的成本效益。近日，國產的第三代EGFR-TKI也基於一項小樣本Ⅱ期臨床研究獲得有條件批准上市的資格，代表著國產三代EGFR-TKI也將進入市場，造福更多臨床急需的患者。

值得注意的是，國產三代EGFR-TKI進入市場的同時，也為EGFR-TKI這類產品帶來了一個新的值得關注的不良事件，那就是血肌酸磷酸激酶升高，這在其他EGFR-TKI中還是非常罕見的，但在這個產品中發生的比例較高，達到了17%，其中3級及以上AE的發生率為5.4%[1]。那麼，什麼是血肌酸磷酸激酶升高呢，遇到這樣的患者，我們需要注意什麼呢？

什麼是「肌酸磷酸激酶（CK）」

肌酸磷酸激酶（CPK）又稱肌酸激酶（CK），主要存在與骨骼肌與心肌中，其次為腦組織，另有極少量分布於平滑肌、紅細胞和肝臟等組織。其主要功能是催化肌酸於ATP之間高能磷酸鍵的可逆性轉移，為肌肉收縮和運輸系統提供能量來源。正常情況下，由於CK存在於胞質和線粒體中，而肌細胞膜孔直徑為3-40nm，酶蛋白分子直徑卻為50-200nm，肌細胞結構的完整和功能的正常使得CK極少透出細胞膜，因此細胞外液的CK濃度僅為細胞內液的0.1%-0.01%，血清CK水平低且相對穩定[2]。

CK升高的常見因素

血CK水平升高一般提示含有CK的組織細胞通透性增強或細胞破壞，尤其是骨骼肌纖維的膜通透性異常或肌纖維損害。常見的因素包括：1. 各種肌病或肌肉損傷；2. 心肌損傷或壞死，包括各類心肌炎、心肌缺血、心肌梗死、心包炎等；3. 腦部疾病於腦損傷；4. 其他，比如應用某些藥物也會使CK升高，常見的有他汀類降血脂藥物和核苷酸類抗B肝病毒藥物[2]。

EGFR-TKI使用者出現CK升高的注意事項

雖然目前只在這款新上市的國產三代EGFR-TKI的Ⅱ期臨床研究中觀察到CK升高，但我們無法排除其他EGFR-TKI也會出現類似的不良事件，所以我們還是要有所準備，一旦發現類的不良事件，也能有所準備。

1. 及時調整劑量：一旦發現CK升高＞5倍正常值上限，醫師應建議患者立即報告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉壓痛、肌肉抽搐或肌肉無力等肌肉症狀，並根據患者的情況進行相應的劑量調整，同時密切監測患者的血肌酸磷酸激酶、肌紅蛋白、腎功能、體溫及血鉀，建議每周檢查一次；

2. 高血脂患者：由於他汀類藥物也會引起CK升高，因此對於有高脂血症的患者，建議使用其他血肌酸磷酸激酶升高發生率較低的EGFR-TKI，或者停止使用他汀類藥物治療高脂血症並換用其他降血脂的治療方案。

3. B肝患者：由於核苷酸類抗B肝病毒藥物也會引起CK升高，因此對於合併B肝並在使用拉米夫定等核苷酸類抗B肝病毒藥物的患者，建議使用其他血肌酸磷酸激酶升高發生率較低的EGFR-TKI，或者停止使用拉米夫定等核苷酸類抗B肝病毒藥物治療B肝並換用其他抗B肝治療方案。

目前，我們對EGFR-TKI導致血肌酸磷酸激酶升高的原因尚不清楚，但鑑於血肌酸磷酸激酶升高與肌肉損傷、心肌損傷或壞死等有一定的聯繫，為了儘量避免嚴重的不可逆後果發生，我們還是要謹慎對待血肌酸磷酸激酶升高。

專家簡介

顧康生 教授

腫瘤學博士, 主任醫師, 腫瘤學博士生導師

安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤科科主任

人事處副處長兼人才職稱辦公室主任

第二屆「江淮名醫」

中國臨床腫瘤學會理事會理事

中國抗癌協會化療專業委員會常委

中國抗癌協會分子靶向專業委員會常委

中國抗癌協會肺癌專業委員會委員

中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會委員

中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會委員

中國老年醫學學會腫瘤分會委員

中華醫學會安徽省腫瘤內科學會主任委員

專家簡介

楊鎮洲 教授

主任醫師，博士研究生導師

重慶醫科大學附屬第二醫院腫瘤中心主任

重慶市腫瘤放射治療學學術技術帶頭人

中國抗癌協會放射防護專委會常務委員

中國醫師協會放射腫瘤治療醫師分會委員

中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會委員

中國研究型醫院學會放射治療學專業委員會鼻咽癌學組委員

重慶市中西醫結合分子靶向治療專委會主任委員

參考文獻：

[1] Lu S, et al., APOLLO, WCLC 2019, Barcelona, Spain.

[2] Y Wang, et al,. Chinese journal of practical pediatrics. Jun. 2009 Vol. 24 No.6. P494-496

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