第三代EGFR TKIs與逆轉肺癌耐藥策略

 EGFR突變在非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者中約佔15%-20%，而酪氨酸酶抑制劑（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）在靶向癌基因成癮性及

腫瘤

特異的適應性耐藥的治療中的起到重要作用。近日，來自UCSD的研究團隊在《Cancer Research》上發表綜述，回顧了三代EGFR TKIs的發展，並討論其作用機制與耐藥機制，以及逆轉肺癌耐藥的治療策略，同時也指出了有待解決的問題。

EGFR突變型肺癌已成為靶向癌基因成癮性藥物研發中的重要模型。EGFR屬於ERBB受體家族的成員，其配體包括EGF, TGF a , amphiregulin, epigen, betacellulin, heparin-binding EGF以及 epiregulin。當配體與受體結合後，與其他ERBB家族成員形成同源或異源二聚體會引發受體磷酸化，並通過RAS-RAF-MEK-ERK和RAS-PI3K-PTEN-AKT-mTOR激活下遊通路，從而導致癌細胞增值，分化與遷移。

三代EGFR TKIs歷史回顧

第一代可逆性EGFR TKIs 埃羅替尼（Erlotinib）和吉非替尼（Gefitinib）最初批准作為一線化療後的晚期NSCLC二線治療藥物，並表現出優於化療的療效。在2004年，三個研究小組發現一部分NSCLC患者在EGFR酪氨酸激酶結構域中發生突變，其主要是19號外顯子缺失（19-del）以及EGFR蛋白的第858個胺基酸從亮氨酸突變為精氨酸（L858R）。具有EGFR突變（除20號外顯子插入突變）的NSCLC患者在初始接受第一代可逆性EGFR TKIs治療相比化療具有更好的療效，PFS從5個月延長至9個月。對於部分肺癌患者而言，口服可耐受且精準靶向的TKIs取代了傳統靜脈化療成為新的治療手段。

儘管EGFR TKIs的出現給肺癌治療帶來了革命性的突破，但患者在接受EGFR TKIs治療後9-11個月疾病仍會進展。超過60%的患者會對第一代或第二代TKIs耐藥，主要是EGFR 20號外顯子的ATP結合位點發生了第二位點突變，即第790個胺基酸由蘇氨酸突變為蛋氨酸（T790M）。T790M突變通過增加ATP結合位點對ATP的親和力從而抑制了藥物的結合。針對這一問題，研究人員開發了第二代不可逆性TKIs包括阿法替尼（Afatinib）和dacomitinb，旨在逆轉T790M突變產生的耐藥性。儘管第二代不可逆性TKIs體外實驗結果令人振奮，但

臨床試驗

結果顯示其並未有效延長T790M突變患者的總生存期（Overall survival，OS），這很有可能是因為其在治療窗內對EGFR野生型肺癌患者的強效作用因而無法再加大劑量。此後，研究人員又開發了基於嘧啶結構的能同時靶向T790M&19-del&L858R突變的第三代TKIs。第三代TKIs結合於C797基因座並對T790M突變具有高度選擇性（圖1）。一線數據顯示其相比第一代TKIs臨床療效更佳，並有望延長OS。

圖1. EGFR C797S與奧西替尼相互作用的模型圖

儘管歷經十餘年的研究與發展，奧西替尼仍是迄今為止

FDA

批准的唯一一個第三代TKIs，其在PFS，耐受性以及對中樞神經系統（Central Nervous System, CNS）的響應性方面均具有顯著的優勢。而其他在研第三代TKIs包括rociletinib（CO-1686），olmutinib（HM61713），nazartinib（EGF816），naquotinib（ASP8273），mavelertini（PF-0647775）和AC0010，並未表現出優於奧西替尼的效果，能否最終上市也未可知。

第三代EGFR TKIs奧西替尼

奧西替尼（Osimertinib, AZD9291）是由FDA於2017年3月批准的靶向EGFR T790M耐藥突變的第三代TKIs，該化合物還獲得

FDA

批准用於肺癌一線治療以延長患者無進展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。FLAURA三期臨床數據顯示，奧西替尼用於一線治療19-del或L858R突變的NSCLC，其PFS，中位緩解期（MDR）以及3級以上不良事件率相比第一代TKIs（埃羅替尼或吉非替尼）均具有顯著優勢。此外，奧西替尼在肺癌腦轉移的治療中也具有重要作用。臨床前研究表明，奧西替尼具有一定的穿越血腦屏障的能力，其在腦內的分布相比前代TKIs更多。臨床數據顯示，奧西替尼對於一線治療腦轉移灶的響應率高達91%，顯著高於第一代TKIs的68%。

奧西替尼單藥在肺癌治療中取得了重大進展，其與靶向其他通路（包括MET，MAPK，BCL-2以及JAK等）的抑制劑聯合治療的安全性與有效性也處於進一步的研究中。TATTON Ib期試驗包含奧西替尼與savolitinib (AZD6094, MET抑制劑), selumetinib (MEK抑制劑), 以及durvalumab (PD-L1單抗)聯合治療。更多的基於奧西替尼聯合用藥以逆轉耐藥改善療效的臨床前研究與臨床研究在如火如荼的開展中。

EGFR TKIs治療中的耐藥機制

1.與EGFR第二位點突變相關的TKI耐藥機制

奧西替尼不可逆的結合於EGFR C797位點，克服了T790M突變產生的耐藥。而用藥一段時間後繼發C797S突變則會再次產生耐藥。研究表明，當EGFR基因中T790M與C797S為反式突變，採用第一代和第三代TKIs聯合治療有效，而T790M與C797S為順式突變，則目前尚無有效的治療方法。此外，在治療過程可能會產生其他EGFR第二位點突變包括EGFR L718Q, L844V, L798I, L692V, E709K等。不同TKIs對於EGFR第二位點突變型的敏感性以及用藥順序對治療結果的影響還有待進一步研究。

2.與其他旁路通路相關的耐藥機制

除了EGFR多位點突變所產生的耐藥，還有部分在EFGR TKIs使用早期就已產生耐藥性的患者可能存在其他旁路通路的激活。尤其是T790M突變克隆減少甚至被完全清除後

腫瘤

細胞仍持續增值，表明其存在其他耐藥機制或者依賴於EGFR之外的其他通路（圖2）。第三代TKIs治療後的耐藥機制是多元的，可能包含EGFR擴增，HER2擴增，MET擴增，HGF表達，PIK3CA突變，PTEN缺失，KRAS突變，NRAS突變，BRAF突變，MAPK1/AKT3過表達，FGF2-FGFR1環突變，IGF1R激活，基因融合，以及RB1/

p53

缺失等。而奧西替尼與靶向這些信號通路的抑制劑聯合治療的多項

臨床試驗

也處於研究中。

圖2. EGFR靶向治療中的克隆異質性

聯合免疫治療

PD-1/PD-L1在EGFR突變的NSCLC治療中價值有限。一項meta分析表明，免疫檢查點抑制劑相比多西他賽並不能有效延長EGFR突變型NSCLC患者的OS。而使用免疫治療與抗血管生成劑的聯合策略正處於研究中。

有待解決的問題

奧西替尼的問世給EGFR突變型肺癌的治療帶來了很大的突破。然而，在肺癌的治療中，三代EGFR TKIs的最優用藥順序，聯合用藥以及聯合其他靶向藥使用能否避免耐藥仍有待進一步的研究。而採用新的基因編輯技術，基因測序技術以及PDX模型，能夠更加深入的研究複雜的耐藥機制與

腫瘤

的克隆演化過程，從而推動靶向治療的發展。

立迪生物目前已建立覆蓋多癌種多亞型多位點突變的PDX模型逾千例，其中包含以肺癌19del&T790M&C797S三突變模型為代表的系列肺癌單突變、雙突變、三突變PDX模型，歡迎各大企業，高校及科研院所垂詢！

圖3. 立迪生物現有的部分EGFR突變型肺癌PDX模型

圖4. 立迪生物PDX模型

參考文獻

Murtuza A, Bulbul A, Shen J P, et al. Novel Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors and Strategies to Overcome Therapeutic Resistance in Lung Cancer[J]. Cancer research, 2019, 79(4): 689-698.