作者：周彩存 上海市肺科醫院
小分子靶向藥物是肺癌治療史上的裡程碑事件，但其無可避免的原發性和繼發性耐藥現象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013 年3 月8~9 日，中國抗癌協會肺癌專業委員會和中國抗癌協會臨床腫瘤學專業委員會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）聯合主辦了第十屆「中國肺癌高峰共識會」，最終形成了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向藥物耐藥處理共識［1］。近兩年新的研究不斷出現，對這一共識有了新的更新。
共識一：EGFR 突變型肺癌，建議檢測BIM
治療前應檢測EGFR 突變型肺癌的BIM 以判斷是否出現原發性耐藥。BIM 是BCL-2 蛋白家族成員，是活性最強的促凋亡蛋白之一。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通過BIM 上調引起帶有EGFR 突變的肺癌細胞的凋亡. 其中編碼的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM 基因的2 號內含子存在缺失多態性。導致這一人群表達的是缺乏促凋亡活性的BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對EGFR TKI 的原發耐藥或削弱TKI 的臨床療效。上海市肺科醫院研究發現，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多態性，並且其對EGFR 的ORR 為25%，PFS 4.7m，多因素分析顯示，BIM 多態性的缺失是EGFR 突變者預後差的一個獨立預後因子［2］。韓國的團隊也報導原發性耐藥患者中有19% 的患者具有BIM 多態性［3］。Wu 等的研究顯示，樁蛋白介導細胞內信號調節激酶ERK 活化，可通過BIM 的69 位絲氨酸和Mcl-1 的163 位蘇氨酸磷酸化從而調節蛋白的穩定性，下調BCL-2 的表達和上升Mcl-1，從而克服EGFR 的耐藥性［4］。
共識二：根據分子標誌物的個體化管理策略：對EGFR TKI 耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制
Camidge 將EGFR TKI 耐藥分為4 類，包括：①出現耐藥突變，如T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下遊信號通路激活，如BIM 的多態性導致EGFR-TKI 的原發耐藥，通過MAPK1 擴增直接激活下遊增殖信號通路產生EGFR-TKI 的獲得性耐藥［5］。
50% 的耐藥機制是EGFR20 號外顯子第790 位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了ATP 的親和性，導致EGFR TKI 不能有效阻斷信號通路而產生耐藥。也有一些研究支持T790M 突變具有選擇性，經TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來產生耐藥。5%~20% 的EGFR TKI 耐藥是由C-Met 所引起，C-Met 擴增的耐藥機制為C-Met 與ErbB3 結合，繞過EGFR 激活下遊PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡［6］。另外K-ras 基因突變和BRAF 基因突變及細胞類型的轉變、HER-2 突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點，可根據靶點再進行治療。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR 突變抑制劑。今年於NEJ 發表的文章顯示，共253 例入組患者中，31 例患者參加了劑量爬坡實驗，222 例參加了擴展實驗，其中127 個可評價療效的T790M 陽性患者中，RR 為61%，中位PFS9.6m。該研究提示AZD9291 對EGFR-TKI 耐藥的患者（合併敏感性突變和T790M 突變）非常有效，FDA 授予該藥有突破性進展，可作為一代TKI 藥物耐藥後治療策略，估計可有50% 以上的EGFR-TKI 耐藥患者受益［7］。另一種第三代的藥物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入組患者中，T790M 陽性的患者ORR 為59%（95%CI 45~73）［8］。
INC280 是一種高選擇性口服小分子Met 抑制劑，2014 年的ASCO 會議顯示入組的41 名患者中，有6 名出現了局部緩解，其中3 名在400mg BID 組，5 名在入組前接受過EGFRTKI藥物的治療，目前相關的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均在進行中。Crizotinib 的作用靶點有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吳一龍教授的團隊研究顯示，11 例c-MET 過表達的EGFR 繼發性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯合EGFR-TKI 治療，RR率為45.5%，SD 率54.4%。提示其過表達的c-MET 的患者接受Crizotinib 聯合治療是個不錯的策略［9］。Cabozantinib 聯合厄洛替尼也在進行相似的研究。
共識三：區分患者不同的進展方式予以不同治療方式
如出現局部進展，有增大或出現1~2 處新的非靶病灶，沒有症狀或症狀沒有變化，可認為屬於癌基因成癮，此階段停藥可能會出現疾病暴發進展，因此可以繼續靶向治療聯合局部治療，美國Colorado 大學將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術切除的沒有腦膜轉移的顱內進展；顱外≤4 個病灶、同時適於體部立體放射或常規分割放射或外科切除的進展［10］。如出現廣泛進展，則可以根據IMPRESS 研究的結果，一線耐藥進展後不再給予TKI，而是單用化療。
IMPRESS 研究是第一項且唯一一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗，結果在2014 年的ESMO 會議發表，71 個中心共入組265 例一線吉非替尼治療後進展的EGFR+ 的局部晚期/ 轉移性NSCLC 患者，隨機接受培美曲塞/ 順鉑兩藥化療聯合吉非替尼或安慰劑。吉非替尼治療組對比對照組PFS 並無顯著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均為5.4 個月。OS 數據暫不成熟（33% 患者死亡），初步結果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）［11］。雖然這項研究的結果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應繼續作為一線吉非替尼耐藥後疾病進展患者的標準治療。這一結果將幫助醫生的日常臨床實踐。但是這項研究設計時並未考慮到EGFR-TKI 獲得性耐藥的機制及EGFR-TKI 治療後複雜的進展模式，例如是緩慢進展、局部進展還是廣泛進展等，另一個可能存在的不足之處在於進展後選擇了雙藥化療聯合靶向藥物，導致聯合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應發生率更高。EGFR-TKI 獲得性耐藥後的NSCLC 不是單一疾病，而是多種多樣，採用相同的治療方法進行處理顯然是不合適的。
共識四：根據臨床表現的治療管理策略
ASPIRATION 試驗中，EGFR 突變的肺癌患者應用厄洛替尼進行治療，第一個無疾病進展生存（PFS）的節點是由RECIST 標準來定義的。第二個PFS 的節點是由醫生來決定停止藥物來定義的。共納入了207 名患者，其中93 例最終還是在進展後繼續進行了治療。這部分患者第一個PFS 節點的中位數為11 個月；第二個PFS 節點為14.1 個月，意味著如果患者在進展後繼續服用TKI 的話，無疾病進展生存有3.1 個月的獲益［12］。這是一個非常具有個性化的決定，許多緩慢、無痛、無症狀的疾病進展的患者可以繼續應用最初的藥物，在臨床醫生感覺繼續維持不會獲益時再改變治療方案。改變治療方案時，要在對藥物的耐受性和患者是否有症狀的基礎上進行的個性化選擇。
小結
2014 年，Sacher 發表文章指出在患者出現EGFR 耐藥後，考慮疾病進展特點以及是否參與靶向治療臨床試驗的步驟方法：①是否是具有臨床意義的進展？如有進展為惰性和無症狀性進展，可以繼續使用TKI，並且監測療效失敗的臨床證據；②進展是否為局限性？如果是腦部病灶或者局限性的臨床表現的進展可以繼續使用TKI 聯合姑息性放療；③是否可進行再活檢？可考慮進行再活檢明確耐藥機制，如細胞類型的轉換或者T790M 突變；④是否可以參加臨床研究？強烈推薦參加；⑤化療聯合TKI 或者單用化療［13］。但是，同一患者可能存在多種耐藥機制，由於腫瘤的異質性，EGFR T790M 和MET 在不同轉移部位表現也不同；重複組織活檢的挑戰：克服耐藥的治療策略不一定對所有耐藥患者均有效；如何無創而動態精準的識別患者的耐藥機制，血液循環DNA 檢測有助於動態檢測；如何確定檢測的cut-off 值，如C-met 的檢測方法和檢測值；是否可以耐藥後聯合免疫治療如PD-1/PD-L1 抗體，這些問題都是目前解決耐藥的熱點並且研究均在進行中。
參考文獻
1. 吳一龍，廖美玲，周清華，等. 非小細胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識. 循證醫學，2013，13（2）：65-70.
2. Zhao M，Zhang Y，Cai W，et al. The Bim deletion polymorphism clinical profile and its relation with tyrosine kinase inhibitor resistance in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Cancer，2014，120（15）：2299-2307.
3. Kim GW，Song JS，Choi CM，et al. Multiple resistant factors in lung cancer with primary resistance to EGFR-TK inhibitors confer poor survival. Lung Cancer，2015，88（2）：139-146.
4. Wu DW，Chen CY，Chu CL，et al. Paxillin confers resistance to tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancers via modulating BIM and Mcl-1 protein stability. Oncogene，2015，doi：10.1038/onc.2015.120［. Epub ahead of print］.
5. Camidge DR1，Pao W2，Sequist LV3. Acquired resistance to TKIs in solid tumours：learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol，2014，11（8）：473-481.
6. Turke AB，Zejnullahu K，Wu YL，et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell，2010，17（1）：77-88.
7. Jänne PA，Yang JC，Kim DW，et al.AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer. N Engl J Med，2015，372（18）：1689-1699.
8. Sequist LV，Soria JC，Goldman JW，et al.Rociletinib in EGFRmutated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med，2015，372（18）：1700-1709.
9. LYG，YL，wu，et al. Targeting c-Met overexpression for overcoming acquired resistance toEGFR TKIs in NSCLC. Journal of Oncology，2015，33（15s）：abstract：8901.
10. Weickhardt AJ1，Scheier B，Burke JM，et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol，2012，7（12）：1807-1814.
11. Mok TS，Wu Y，Nakagawa K，et al. EALP Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor（EGFR）mutation-positive non-small-cell lung cancer（ NSCLC） after progression on firet-line gefitinib：The Phase Ⅲ，randomised IMPRESS study. Ann Oncol，2014，25（suppl 4）：Abstr LBA2_PR.
12. Park，k，Ahn M，Yu C，et al. First-line Erotinib（E） until and beyond RECIST progression（ PD） in Asian patients with EGFR mutation-positive（ MUT+） NSCLC. Ann Oncol，2014，25（（suppl 4））：Abstr 1223O.
13. Sacher AG1，Jänne PA，Oxnard GR. Management of acquired resistance to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer，2014，120（15）：2289-2298.
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