TKI類慢性粒細胞白血病藥物市場格局及耐藥機制應對策略

2021-01-07 健康一線視頻網

文丨木子

慢性粒細胞白血病（CML）是一種以BCR-ABL 融合基因形成為特徵的骨髓增殖性惡性腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）可以與該融合基因的ATP位點結合，讓慢性粒細胞白血病轉變成為慢性可控疾病。目前，酪氨酸激酶抑制劑也是慢粒白血病治療的主要用藥，伊馬替尼等為代表的TKI也已被認定為慢粒白血病治療的一線用藥。但近年來的研究證實，慢粒白血病患者基因可發生ATP位點突變，從而造成對TKI耐藥，這是TKI類慢性粒細胞白血病藥物目前所面臨的最大挑戰。下面筆者帶大家具體來看看。

1、TKI類慢性粒細胞白血病藥市場格局分析

目前，獲批用於慢性粒細胞白血病的TKI主要有5種，包括：伊馬替尼，尼羅替尼、達沙替尼、伯舒替尼和帕納替尼（圖一）。其中，伊馬替尼，尼羅替尼、達沙替尼三種藥物被用於慢粒白血病的一線治療，而伯舒替尼、帕納替尼兩種藥物主要用於治療耐藥/不耐受的慢粒白血病患者。

圖1 5種主要TKI類慢性粒細胞白血病藥物

伊馬替尼甲磺酸鹽是首個獲批用於慢粒白血病治療的TKI，該藥物由瑞士諾華公司開發，最早於2001年5月經FDA批准在美國上市，並於同年2001年11月相繼在歐洲上市。我國也於2002年就批准了伊馬替尼上市，商品名為格列衛。有人說：TKI開創了慢粒白血病靶向治療時代，而這一時代始於伊馬替尼！伊馬替尼的出現大大改善了慢粒白血病的治療狀況，臨床上又約六成的患者治療後緩解，迄今為止，伊馬替尼仍然被認為是慢粒白血病初始治療的最佳方案。但不足的是，僅有少數接受伊馬替尼治療的患者可以達到完全緩解，有約兩成的患者會由於不耐受而不得不停止用藥，以及還有約兩成的患者由於耐藥性的產生而限制受用。

其次值得關注的是達沙替尼，該藥物由百事美施貴寶開發，於2006年經FDA批准上市，且迄今已經在40餘個國家獲批上市，2016年，該藥物全球銷售規模高達18億美元。值得一提的是，該藥物在我國 已經首訪上市，並且價格遠低於原研藥。百時美施貴寶達沙替尼20mg、50mg分別為260元/片、526元/片；而正大天晴相應規格的價格分別為35元/片、70元/片，僅為百時美施貴寶的1/8，在價格上具有巨大的優勢。

2、TKI類慢性粒細胞白血病藥耐藥機制及對策

近年來的研究證實，機體發生的基因ATP位點突變可導致慢性粒細胞白血病患者對TKI藥物耐藥。目前，許多藥物研發人員和企業正在致力於開發能夠應對TKI耐藥的新型TKI藥物，比如諾華開發的新型抗耐藥TKI藥物Asciminib已經進入臨床研究階段，具有較大前景。研究證實，Asciminib不但可以抑制野生型BCR-ABL1，還對BCR-ABL1突變的TKI耐藥型慢粒白血病有效。（詳見諾華報導於美國《藥物化學期刊》的文章：Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1）

圖2 諾華新型抗耐藥TKI藥物Asciminib

3、小結

TKI藥物開創了慢粒白血病靶向治療時代，為慢粒白血病的治療帶來了巨大的改觀。但耐藥性的出現促使我們不得不進而開發應對耐藥性的新型TKI藥物。近年來也有Asciminib等新型抗耐藥TKI藥物進入臨床，為耐藥型慢粒白血病的治療帶來了新的希望，希望這些藥物能夠早日上市，造福廣大白血病患者。

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