TKI治療慢性髓系白血病停藥研究的進展

一、慢性髓系白血病

1.  發病機制  

慢性髓系白血病（CML）是造血幹細胞的惡性克隆性疾病，該病的發生認為與形成了BCR-ABL 融合基因，即9號染色體上的ABL基因與在22號染色體上的BCR 基因相互易位融合有關。這種異位融合形成的Ph 染色體會產生BCR-ABL融合蛋白，這種蛋白擁有ABL的磷酸激酶（TK）活性。t（ 9；22）染色體（Ph染色體）可出現於95%以上CML患者中，或5% 的成人急性淋巴細胞白血病（ALL）患者中。根據病程發展在臨床上CML可分為慢性期、加速期和急變期3個階段，大多數患者處於慢性期，如果慢性期階段不及時治療或產生耐藥會進展到加速期或急變期。

2.  治療

在過去十幾年的臨床實踐中，CML慢性期的治療先後經歷白消安、馬法蘭、羥基脲，幹擾素-α、異基因造血幹細胞移植（HSCT）和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。已有研究證明羥基脲雖然可以改善血象、緩解症狀，但不能使血液學和分子學得到改善，不能阻止疾病進一步進展。幹擾素-α治療CML雖然能使患者獲得血液學緩解、抑制Ph 陽性腫瘤細胞的克隆、延緩疾病進展、延長患者的生存期，但幹擾素-α 的毒副作用嚴重影響了患者的生活質量，而且復發率較高，現已不作為一線治療藥物。由於供體缺乏、費用高、治療相關死亡率及移植所致的GVHD 的發生風險較高，且遠期療效與TKI 相近，所以現HSCT 已不作為慢性期CML 患者的首選。TKI的問世使CML 治療取得了前所未有的突破性進展，治療效果優越、有效延緩疾病進展、延長患者生存期以及服用方法簡便使之迅速成為CML 的一線治療方法。

二、TKI

1.  一線TKI 

治療現狀隨著對TKI 的進一步研究，現在已有一代藥物（ 伊馬替尼） 、二代藥物（ 達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼） 、三代藥物（ 帕納替尼）用於CML 的臨床治療，並且伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼目前是CML 的一線治療藥物。作為初代TKI，伊馬替尼（ IM） 是臨床上治療CML 最常用的TKI，具有較好的療效及安全性，特別對於慢性期患者可獲得較高的細胞遺傳學與分子學緩解［9］、總生存期（ OS） 得到延長； 但對於加速期、急變期患者遠期療效不甚理想，可通過聯合化療提高療效。TKI 治療的目標是實現血液學、細胞遺傳學和分子學緩解，並且抑制疾病進一步發展。患者需定期監測血常規、骨髓形態、細胞遺傳學、基因突變來評估療效，根據是否獲得完全血液學緩解來考慮是否繼續用藥，並根據風險評分（ Sokal 評分和HasfoRd評分） 指數來選擇適合患者的用於繼續治療的TKI藥物。

2.  TKI治療機制

基於優越的療效和安全性，IM目前仍是一線治療CML 的首選。IM 是一種針對特定的BCR-ABL 激酶的小分子酪氨酸激酶抑制劑，作用機理是通過取代BCR-ABL 融合蛋白結構中的磷酸腺苷（ ATP） ，使酪氨酸激酶催化中心位點不能與ATP 相結合，競爭性抑制BCR-ABL 自身磷酸化和底物磷酸化，從而達到抑制BCR-ABL 陽性白血病細胞的增殖並促進其凋亡的作用。

3.  不良反應及耐藥

與其他細胞毒性抗癌劑相比， IM 有耐受性好、不良反應較少等特點。主要的不良反應包括血液學毒性和非血液學毒性，其中血液學毒性包括血小板減少症、中性粒細胞減少和貧血； 非血液學毒性包括食慾減低、乏力、疲勞、呼吸困難、感染、皮膚乾燥、結膜炎、角膜結膜炎、腹痛、腹瀉、水腫、液體瀦留（ 胸水、肺水腫、腹水） 、噁心嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝轉氨酶升高、腎功能不全甚至神經系統疾病、精神障礙等。大多數發生在治療的初始階段，一般程度較輕，基本上都是可以耐受的，多數不需減量或停藥，往往通過支持治療或臨時停止治療其不良反應即可緩解。也有部分患者可出現無法耐受的不良反應，一般為Ⅲ級和Ⅳ級血液學毒性，如白細胞＜2 × 10⁹·L ^－1（Ⅲ級） 或＜1 × 10⁹·L ^－1（Ⅳ級） 、血小板＜50 × 10⁹·L ^－1（Ⅲ級）或＜25 ×10⁹·L ^{－ 1}（Ⅳ級） ，當以上情況發生時一般會停用IM，根據情況再決定是否繼續使用。

還有一部分患者會出現耐藥，根據耐藥原理不同分為原發性耐藥和繼發性耐藥，原發性耐藥是指患者接受伊馬替尼治療時未能獲得預期反應，可能是因為不能成功的抑制BCR-ABL 融合基因、缺乏充分的骨髓造血貯備條件等原因； 繼發性耐藥常由原發性耐藥發展而來，機制是BCR-ABL 基因的失抑制、BCR-ABL基因過度表等。不耐受、原發性或繼發性耐藥均可加大進展至加速期及急變期風險，使患者生存期縮短，威脅患者生命。

三、TKI停藥

雖然應用IM治療CML有著驚人的療效，能產生高反應率，對疾病進行最大程度控制，但是隨著治療時間延長開始出現耐藥性及依從性差、經濟負擔重、生活質量降低等問題，對於獲得完全分子學緩解的患者能否安全停藥、何時停藥、停藥後能否復發成為現在研究的焦點。關於IM停藥方面的臨床研究較少，僅有的幾項臨床研究表明部分獲得完全緩解的患者停止TKI治療後可獲得至少2年以上的持續深分子反應，但仍有部分患者在停藥後出現至少分子水平的復發。

法國研究小組Mahon等對IM停藥試驗（STIM1）開展了一項多中心臨床試驗，觀察100 例至少已獲得2年CMR（ 完全分子生物學反應） 的CML 患者停藥後的情況，如果在該研究中一旦出現停藥後復發情況就立即再次用IM 治療。研究數據顯示，有42例患者發生多為分子學水平的復發，其中40 例復發發生在停藥半年內； 在停藥12個月時，患者持續CMR率為41%；36個月時，患者持續CMR率為39%。3例患者分別在19，20，22個月出現遲發性復發，復發患者當再度給予IM 治療後仍舊有效。隨後開展了STIM2停藥試驗，只應用IM 治療的124例CML慢性期患者，在停藥平均隨訪12個月後，76例患者達到深度分子生物學反應（DMR），48 例患者發生分子水平復發，在再次應用IM 後療效依舊顯著，可再次達到CMR。並且參加停藥試驗的患者沒有疾病進展及耐藥現象的情況發生。澳大利亞白血病和淋巴瘤研究組（ALLG）與日本Naoto 等也通過臨床實驗得出了相似的結論。

韓國Yhim 等對IM 停藥研究的同時發現初治時Sokal 評分越高、治療達到CMR所需時間越長、達到CMR 後繼續口服IM 時間越短，在停藥後也存在越高的分子學水平復發率風險。對CML停藥後仍舊維持緩解的機制有人提出了3 種假設： 幹細胞消耗、幹細胞衰竭、免疫調控。現在能否安全停藥並且不復發是目前眾學者研究的焦點，法國及澳大利亞等停藥試驗示長期應用TKI 不能治癒CML 患者，部分患者存在復發，並且在大部分治療有效的患者中仍可以檢出微小殘留病灶，提示存在靜止期的白血病細胞，並且它是復發的根本原因。所以清除殘留的幹細胞是避免疾病復發的關鍵。如果想降低停藥後TKI 分子復發率，必須需要明白為什麼靜態的LSC對TKI治療不敏感，因為相比較正常的幹細胞而言，靜止的LSC 呈現異常或非自我管理、生存和休眠。以上停藥試驗可為CML患者能否停藥、何時停藥所提供的指導及建議如下：主要那些應用IM 治療的慢性期患者（之前沒有進展至加速期或急變期、不包括復發難治的患者） ，IM治療之前接受過IFN或IFN聯合IM、阿糖胞苷治療的患者也符合條件，IM（任何劑量）治療時間至少3 年，並且獲得CMR至少2年的患者方可進入停藥試驗（見圖1） 。

圖1  停藥試驗對象

Sokal評分越低、持續口服IM 時間越長、停藥前持續CMR 時間越長，停藥後存在的分子水平復發率就越低。男性患者較女性患者復發率低，治療前應用過IFN 治療的患者復發率低，停藥後復發患者再次口服IM 依然有效，定期應用定量RT-PCR 檢測BCRABL水平，那些Sokal 評分高風險患者即使獲得CMR也不適合停藥治療。不適合伊馬替尼停藥治療的那些患者可應用二代TKI（ 尼羅替尼、達沙替尼） 治療，並進行其相關停藥實驗，本綜述未對二代TKI 停藥研究進行相關闡述。

四、IM停藥研究最新進展

對CML患者而言，延長生命是治療的主要目標，最終目標是維持患者無治療緩解狀態。大多數CML 患者如果過早停用伊馬替尼無法實現MR4. 5的同時，還會出現復發。怎樣能夠提高成功停用伊馬替尼的CML患者比例，目前還是未知的。在伊馬替尼問世之前，幹擾素一直是治療CML的一線用藥，但治療效果明顯遜於伊馬替尼。儘管如此，還是有部分CML患者應用幹擾素實現了CCyR，此部分患者成功停藥的比例非常高，若達到BCR-ABL/ABL轉錄比率低於0.045%，即相當於實現主要MR，繼續應用幹擾素治療可以實現更高的無復發生存率（RFS）。

相反，伊馬替尼誘導的CCyR患者，即使患者實現MR4或MR4. 5，停用伊馬替尼後仍有很大一部分患者復發。為了提高IM停藥的安全性，延長停藥後緩解狀態，法國開展了相關研究。根據幹擾素與TKI 誘導緩解的機制是不同，研究中發現，慢性期CML患者使用IM 聯合IFN-γ 獲得了更高的分子學緩解率，幹擾素加IM 誘導化療後應用幹擾素持續治療可以提高伊馬替尼的停藥率，使患者至少保持在MMR階段。由於服用IM 會增加胎兒先天性畸形的風險，按上述研究結論，已獲得深度分子生物學緩解的女性患者在懷孕期間暫時終止治療不會危及長期緩解狀態，並且再次服用療效仍明顯，為渴望懷孕的女性患者帶來了希望。

五、總結與展望

停藥試驗證實了部分獲得持續完全分子學緩解的CML患者停藥後仍舊保持緩解狀態，即使復發再次用藥依舊有效，並且聯合其他治療方法可以提高IM停藥率，這一偉大的研究成果為CML患者帶來福音，為患者達到無治療緩解帶來了希望。尤其對於年輕的女性CML患者來說，懷孕並生出健康的孩子不再是夢想。但目前關於IM 停藥的臨床試驗相對較少，還需要繼續完善，用更可靠的試驗數據早日造福於CML患者，相信在不遠的將來，CML無治療緩解不再是夢。

作者：東穎，趙豔紅，孫晶，韓麗娜

來源：中國新藥雜誌2016年第25卷第7期

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