老年急性髓系白血病的相關治療進展(上)

作者：何穎妍 劉加軍

本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。

摘要：

急性髓系白血病（AML）是常見的血液系統惡性腫瘤。隨著人口壽命的延長，AML在老年人中的發病率日益增高，約75%AML患者發病年齡為55~65歲，中位發病年齡約為68歲[1]。然而由於老年AML患者多存在著不良的細胞遺傳學異常，藥物蛋白活性降低，先前血液疾病病史及合併多種器官功能衰退等原因，與年輕AML患者相比，老年患者的預後往往要差得多，65-75歲患者的5年總生存（OS）率不到25%，70歲以上患者的5年OS率[2]。

老年AML患者在選擇化療藥物和療程時，仍面臨很大的風險和挑戰。隨著醫療技術水平的提高和二代基因測序技術的發展，越來越多的新藥和新療法逐漸應用於老年AML的治療當中，其治療領域發生了迅速且重大的變化。本文將圍繞老年AML患者的特點及近年來相關的治療新進展展開概述。

關鍵詞：老年人，急性白血病，治療進展，去甲基化藥物，新型靶向藥物

AML是一組起源於髓系造血幹祖細胞的惡性克隆性疾病，因白血病細胞增殖失控、分化障礙、凋亡受阻、細胞發育停滯於較早的階段，主要見於老年人。由於不良基因突變頻率的增加，治療抵抗增強及各種器官系統的合併症等原因，老年AML患者通常對誘導化療的反應比較差。白血病死亡率在75-84歲的人群中最高[3]。

 

近40年來，隨著分子技術的深入發展，越來越多的新型靶向製劑應用於臨床實踐當中，使得白血病患者的治療得以更加的個體化，並從中受益。最近兩年時間裡，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了八種新藥用於最新的白血病臨床治療當中。對於不能接受強化誘導化療的老年人的治療也迎來了新的進展，例如：減劑量化療、去甲基化藥物（HMA）方案、BCL2抑制劑、HH途徑抑制劑（Glasdegib）及其他新型靶向藥物等等。這些進展為老年AML患者帶來了新希望。

一、小劑量聯合化療方案

蒽環類藥物聯合阿糖胞苷的誘導緩解方案（「7+3」）是成人AML患者應用最廣泛的治療方案。對於無不良合併症、無高危遺傳學異常的表現良好的老年患者，標準「7+3」化療方案仍然作為這類老年AML患者的首要選擇，能帶來更高的完全緩解（CR）率和無意外事件生存率，使這類患者受益[4,6]。

在為老年AML患者制定合適的治療方案時，應對其進行全面的評估，其中年齡、體能狀況（PS）、其他器官合併症、合併高危遺傳學突變是重要的評估指標[8]。然而儘管強化化療可以使老年AML患者獲得較高的CR率，但可能的毒性和致命副作用限制了其在不適合強化治療的老年患者中的應用。對於體能狀況較差（PS>2分）、合併不良細胞遺傳學結果的老年AML患者則不宜接受強化化療，應選用減低強度化療方案或其他臨床研究。

減低強度化療方案是在標準強度化療方案上進行的優化，包括單藥化療（LDAC）和聯合化療。值得注意的是，低劑量聯合化療方案，即小劑量阿糖胞苷聯合HMA或BCL2抑制劑或其他新型靶向製劑等聯合化療方案，與單一LDAC相比，更有利[5,6]。如澳大利亞Andrew H. Wei等人經過臨床研究發現，相比於單一LDAC治療的11％-19％的CR/CRi率，中位OS 5.5個月，用小劑量阿糖胞苷聯合venetoclax方案CR/CRi率達54％，中位OS達10.1個月[7]，從中可看出LDAC加venetoclax減劑量聯合化療是更有利的。

目前，低劑量Ara-c聯合地西他濱、聯合vosaroxin、或是聯合vadastuximab；以及低劑量地西他濱聯合venetoclax、聯合vadastuximab等多種小劑量聯合化療方案逐漸得到了廣泛信任。聯合使用時，LDAC和HMA的功效得到大大提高。

二、HMA

近年來，以HMA為主體的治療方案逐漸成為不能耐受強化誘導治療的老年AML患者的一線治療方案。目前臨床上最常用的HMA有地西他濱（DAC）和阿扎胞苷（AZA）。

地西他濱為嘧啶的類似物，可使腫瘤抑制基因的啟動子去甲基化，並重新激活它們的表達，在治療新診斷的髓系惡性腫瘤時DAC顯示出其潛在的作用。歐盟和美國國家綜合癌症網絡（NCCN）推薦地西他濱用於年齡大於65歲且不符合標準誘導化療資格的老年AML患者[9,11]。

我國學者何品芳等人匯總了已在 PubMed, Web of Science, Embase and Cochrane Library上發表的九項研究，分析718例老年AML患者得出在95％置信區間（CI）的匯總估計值中，地西他濱治療老年AML患者的CR率為27％（95％CI：19％–36％），總緩解率（ORR）為37％（95％CI：28％–47％）和OS為8.09個月（95％CI：5.77 –10.41月）。與地西他濱治療相關的早期死亡（ED）發生率分別在30天7％（95％CI：2％–11％）和60天17％（95％CI：11％-22％）之內[10]。這項薈萃分析表明，地西他濱是一種有效且耐受良好的治療選擇，對老年AML患者具有可接受的副作用。

根據Gupta N等人和QuintásCA等人報導，在老年AML患者中，強化化療可導致更高的反應率，但與地西他濱誘導相比，OS的統計學差異無統計學意義，兩組治療相關的ED率也無統計學差異。這些研究也再次表明地西他濱在不能耐受強化化療的老年AML患者中的有效作用[12,13]。且美國John S.Welch進一步研究發現，地西他濱對伴TP53突變的老年AML患者具有獨特的良好的臨床反應[14]，其中具體分子機制仍有待進一步闡明。

三、BCL-2抑制劑

BCL-2蛋白家族由促凋亡和抗凋亡分子組成，可以根據蛋白功能和同源性將其分為三大類。抗凋亡蛋白包括BCL-2，BCL-XL或BCL2-L1，MCL-1和BCL-W[15]。BCL-2在ＡＭＬ的白血病幹細胞中高表達，並與低緩解率CR和生存期OS縮短有關[16,17]。BCL-2已被證實與AML細胞的化療耐藥有關[18]。臨床前研究表明BCL-2抑制劑可誘導AML細胞凋亡，且與具有下調MCL-1表達的多種藥物（如地西他濱、阿糖胞苷等）具有很好的協同作用[16]。

Venetoclax是一種口服的高選擇性BCL-2抑制劑。單藥venetoclax的耐受性良好，但在復發/難治性AML中抗白血病活性有限，無白血病生存期和OS分別為2.3個月和4.7個月[15]。反應持續時間（DOR）較短，這促使了對Venetoclax與其他在臨床前研究中已證明具有協同作用的藥物（地西他濱，LDAC等）聯合治療的方案的進一步研究。

一項1b/2期臨床研究評估了新診斷為不適合強化治療的AML老年人中Venetoclax與LDAC的聯合治療[19]。共有82例>60歲患者接受阿糖胞苷20mg/m2，qid，10天的治療及venetoclax600mg，qid，5天的治療，持續28天。 在此臨床實驗過程中，該療法具有良好的耐受性和安全性，最常見的不良反應是可控制的血小板減少症，僅報告了2例實驗室3級腫瘤溶解症候群病例。通過流式細胞術，納入的82名患者的CR/CRi率為54％，中位應答時間為1.4個周期，較LDAC方案有明顯改善（CR/CRi率為11％-19％，中位OS為5.5月）。既往未接受其他治療的新診斷的AML獲得更高的緩解率，CR/CRi率為71％，反應持續時間為11.6個月；繼發性AML患者的相應結果分別為35％和8.1個月。此外，伴NPM1或IDH1/2突變的患者顯示出最好的反應，CR/CRi率分別為89％和72％，而TP53或FLT3突變的患者為30％和44％[19]。可見，venetoclax聯合LDAC方案對於新診斷的AML或不適合強化化療的老年AML是安全有效的，且對伴NPM1或IDH1/2突變的患者顯現出特殊的高反應性。

Venetoclax聯合地西他濱的治療方案也引起了廣泛的關注，已在臨床上取得了很好的成效。[20]根據Courtney D. DiNardo一項大型多中心研究發現，venetoclax 400/800mg+HMA隊列的CR/CRi率為67%，CR/CRi的中位持續時間為8.9個月（地西他濱單藥CR/CRi率為10%-50%，中位OS為6-12月）。同時這種新穎的聯合治療方案在高危人群（例如75歲或以上），細胞遺傳學不良和繼發性AML中也能產生好的反應和可耐受的安全性。

總之，高緩解率、高安全性、快速誘導緩解及緩解維持時間長使得Venetoclax聯合LDAC/地西他濱成為不適合強化化療的老年AML患者的有效治療選擇，並為進一步的異基因造血幹細胞移植提供了機會。目前Venetoclax與其他新型藥物的聯合治療方案也在進一步探索中。

To be continued

未完待續

關於老年AML近年來相關治療新進展，今天就先介紹到這裡。在明天發布的《老年急性髓性白血病的相關治療進展（下）》中，我們將帶大家一起了解老年AML新型藥物和新型臨床試驗的最新進展，敬請期待！