本文轉載自公眾號：腫瘤資訊
病例一
診療經過一：
患者女性，48歲，2015年10月因「體檢發現右下肺佔位」就診我院，查PET-CT示右肺下葉背段佔位，高代謝，考慮肺癌。完善相關檢查，2015年10月22日在全麻下行「胸腔鏡右下肺楔形切除術」，術後病理(15-15655)：右下肺楔形切除標本：（右肺下葉）周圍型浸潤性腺癌（腫物大小2*2cm，腺泡型為主），侵犯肺膜，「胸膜結節」示纖維組織中見腺癌浸潤。IHC：TTF-1（+），CK7（+），WT1（-），CR（-），D2-40（-），CK5/6（-），CEA（-）。分子病理（ARMS-PCR）EGFR(B15-00411)：檢測到EGFR基因19del突變，ALK(L15-00094)：未檢測到EML4-ALK融合基因突變。
臨床診斷：右肺下葉腺癌胸膜種植轉移T2N0M1a ⅣA期（EGFR 19del突變，ALK陰性）姑息術後。
2015年11月開始口服「厄洛替尼150mg qd」靶向治療至2019年4月1日，定期複查腫瘤穩定，PFS約41月。
診療經過二：
2019年4月1日我院複查胸部CT示：1、右肺癌術後靶向治療後，右側胸膜異常增厚伴右側大量胸腔積液較前加重，傾向轉移；2、右肺炎症伴部分壓力性肺不張，建議治療後複查以除外合併腫瘤。（圖1）
圖1 2019.4.1胸部CT影像資料
2019年4月2日予右胸腔穿刺置管引流胸水，並予「重組人血管內皮抑制素30mg」（2次）胸腔灌注治療提高胸水控制率。2019年4月17日分子病理（胸水，ARMS-PCR）：EGFR(B19-00081)檢測到EGFR基因19del和T790M突變。2019年4月18日開始口服「奧希替尼80mg qd」靶向治療。2019年5月16日因「胸悶、氣促」複查胸部CT示：右側胸膜增厚，右側胸腔積液較前增多。療效評價PD。（圖2）
圖2 患者奧希替尼治療前後影像資料
診療經過三：
2019年5月17日再次予右胸腔穿刺置管引流胸水，並予「順鉑40mg」（2次）胸腔灌注治療提高胸水控制率。經討論後，患者繼續口服「奧希替尼80mg qd」靶向治療至今，2019年5月18日開始聯合「重組人血管內皮抑制素30mg d1-7 q21d」抗血管靶向治療及「長春瑞濱40mg d1,3,5（口服3周停藥1周）」節拍化療，未見明顯毒副反應，療效評價PR，PFS超過10個月。（圖3）
圖3 患者「奧希替尼+重組人血管內皮抑制素+長春瑞濱」治療前後影像資料
病例二
診療經過一：
患者女，58歲，2018年4月初因「反覆咳嗽、氣促」就診當地醫院查胸部CT示：左肺門惡性佔位伴縱隔及肺門淋巴結腫大。轉診我院，查PET-CT示：考慮左下肺癌累及左肺門並雙肺門、縱隔多發淋巴結轉移，肝、右腎上腺、骨轉移。胸部CT示：1.左肺下葉佔位，肺癌可能2.右肺上葉磨玻璃影，炎症可能，建議隨訪除外惡性。腹部CT示：肝內低密度灶，轉移瘤可能。CTA示:考慮左肺下葉腫塊累及左肺下葉動脈並雙肺動脈分支多發瘤栓形成可能。氣管鏡病理(18-06749)：（左B6）非小細胞癌，傾向腺癌。IHC：CK5/6（-），P40（-），TTF-1（+），NapsinA（+），CK（+）。分子病理（ARMS-PCR）:EGFR(B18-00070)檢測到EGFR基因L858R突變。ALK陰性。
臨床診斷：左肺腺癌累及左肺中下葉動脈並雙肺動脈分支多發瘤栓雙肺門縱隔淋巴結轉移肝右腎上腺骨轉移T4N3M1c ⅣB期
2018年4月20日開始口服「吉非替尼250mg qd」靶向治療至2019年2月27日，療效評價SD，PFS約10月。（圖4、5）
圖4 吉非替尼治療前CTA
圖5 吉非替尼治療期間CT影像
診療經過二：
2019年2月26日因「活動後氣促」於福建省東山縣醫院查胸部CTA示：左肺癌及化療後改變，雙肺下葉少許炎性灶，縱隔內及雙肺門淋巴結腫大，肝內低密度灶，考慮轉移灶？左右肺動脈局部及其部分分支充盈缺損，考慮癌栓形成。分子病理（ctDNA，ddPCR）EGFR T790M 0.89%。2019年2月28日開始口服「奧希替尼80mg qd」靶向治療，並予低分子肝素抗凝治療。2019年3月26日複查提示肺動脈瘤栓較前好轉，左肺病灶較前略增大。（圖6）
因考慮左肺病灶較前略增大，患者繼續口服「奧希替尼80mg qd」靶向治療，並於2019年3月26日開始聯合「長春瑞濱40mg d1,3,5（口服3周停1周）」節拍化療，定期複查療效評價SD，PFS接近12個月。（圖7）
圖6 奧希替尼治療前後影像資料
圖7 「奧希替尼+長春瑞濱」治療前後影像資料
專家點評
1、病例亮點：
以上分享的2例病例，均為EGFR突變陽性晚期NSCLC，一代EGFR-TKI治療後發現耐藥突變EGFR T790M，二線接受三代EGFR-TKI「奧希替尼」靶向治療，但腫瘤對「奧希替尼」均不敏感。病例一中，患者「奧希替尼」治療1月後右側胸腔積液再發，右側胸膜增厚，聯合「長春瑞濱」節拍化療及「重組人血管內皮抑制素」抗血管靶向治療後，胸腔積液控制好，腫瘤明顯退縮，目前PFS已超過10個月；病例二中，患者「奧希替尼」治療1月後左肺原發灶增大，且後續治療中動脈栓塞較前明顯，聯合「口服長春瑞濱」節拍化療後，患者左肺病灶及動脈栓塞控制尚可，目前PFS已接近12個月。
2、第三代EGFR-TKI耐藥後的目前臨床策略：
第三代EGFR-TKI通常在治療10個月左右出現耐藥，根據再次基因檢測的結果決定後續的治療方案：1）發現可治療的耐藥突變或組織學轉化：採用相應靶點的靶向治療或相應組織學類型的化療藥物；2）未發現可治療的耐藥突變或組織學轉化：不保留奧希替尼，可選擇以化療為基礎的聯合治療；繼續口服奧希替尼，聯合其他的抗腫瘤治療藥物如常規化療、節拍化療、抗血管靶向治療、小分子多靶點藥物治療等。
3、節拍化療（metronomic chemotherapy）機制及可能的逆轉機制
節拍化療有別於常規化療，是通過持續的高頻率、低劑量給予化療藥物的一種治療模式，這樣能使腫瘤細胞更長時間、更穩定地暴露於細胞毒性藥物中，不僅能延長藥物作用時間，又能減輕藥物不良反應[1]。節拍化療的主要機制是抗血管形成，同時也存在免疫調節作用[2]。節拍化療以腫瘤血管內皮細胞和基質細胞為靶點，既可以上調血管生成抑制因子的表達，又對促血管生成因子具有抑制作用，從而誘導腫瘤細胞凋亡或抑制其增殖[3]。節拍化療在免疫調節方面，可以通過減少調節性T細胞數量及抑制其功能來增強抗腫瘤作用[4]。長春瑞濱屬於長春花生物鹼類，是NSCLC化療方案中重要的組成藥物之一。長春瑞濱靜脈給藥對外周血管的刺激性較強，易導致靜脈炎，而口服長春瑞濱（軟膠囊）的生物利用度可達33%~43%[5]，細胞毒活性與靜脈製劑相似[6]，安全性好，口服給藥方便，是節拍化療最佳的可選藥物之一，常用的節拍化療劑量為：口服長春瑞濱30~50mg，每周3次。目前臨床中長春瑞濱節拍化療常用的模式包括：老年且PS評分低患者姑息治療、節拍化療聯合抗PD-1/PD-L1治療、節拍化療聯合抗血管靶向治療、節拍化療聯合小分子靶向藥物、節拍化療聯合常規化療藥物等。
本次分享的病例一中，口服長春瑞濱節拍化療與抗血管靶向藥物相結合，發揮了有效的抗腫瘤治療療效，逆轉了腫瘤對奧希替尼靶向治療的耐藥；病例二中，奧希替尼耐藥後，聯合口服長春瑞濱節拍化療，不僅控制了肺部病灶，對動脈栓塞灶也有很好的控制作用，有效的逆轉了腫瘤對奧希替尼靶向治療的耐藥。
我們推斷節拍化療可能通過抗血管、細胞毒作用及調製腫瘤微環境等多方面與奧希替尼聯合，從而逆轉腫瘤對奧希替尼靶向治療耐藥，這對我們臨床實踐中奧希替尼耐藥的患者提供了新的治療思路。因此，節拍化療的治療模式值得我們在臨床實踐中進一步探索，探索更有效的聯合治療模式以及更有效的治療人群。
參考文獻
1 André, Nicolas, Carré, Manon, Pasquier E . Metronomics: towards personalized chemotherapy?[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2014, 11(7):413-431.
2 肖文華. 惡性腫瘤的節拍化療[J]. 臨床腫瘤學雜誌, 2008, 12:1139-1142.
3 Kareva I , Waxman D J , Klement G L . Metronomic chemotherapy: An attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance[J]. Cancer Letters, 2014, 358(2):100-106.
4 Zhao, J, Cao, Y, Lei, Z, et al. Selective Depletion of CD4+CD25+Foxp3+ Regulatory T Cells by Low-Dose Cyclophosphamide Is Explained by Reduced Intracellular ATP Levels[J]. Cancer Research, 2010, 70(12):4850-4858.
5 Richard M. Lush, Jeannine S. McCune, Leticia Tetteh. The absolute bioavailability of oral vinorelbine in patients with solid tumors[J]. Cancer Chemotherapy & Pharmacology, 2005, 56(6):578-584.
6 Tan, E. H, Rolski, J, Grodzki, T. Global Lung Oncology Branch trial 3 (GLOB3): final results of a randomised multinational phase III study alternating oral and i.v. vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin as first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer[J]. Annals of Oncology Official Journal of the European Society for Medical Oncology, 2009,20(7):1249-1256.