HER2陽性乳腺癌年輕人裡最多,到底該怎麼治?

今天第十六期，我們來聊聊HER2陽性乳腺癌的治療。

文| 菠蘿

我們都知道化療藥物不完美。化療藥物最大的問題不是無效，而是副作用太強。化療藥物普遍對癌細胞有很強的殺傷力，但對正常生長的細胞，比如骨髓細胞，消化道表皮幹細胞等也有很強殺傷力，因此是殺敵一千，自損八百。

相對化療藥物而言，靶向藥物能更好地針對性殺死癌症細胞。它的優勢不是殺死癌細胞能力更強，而是殺死癌細胞的時候，儘量不殺死正常細胞。這樣有兩個大的優勢，第一，副作用小，病人生活質量高，第二，能給病人使用更高劑量的藥物，殺死更多的癌細胞。

靶向藥物在乳腺癌治療中有著非常重要的價值。但並不是所有乳腺癌患者現在都有對應的靶向藥物可以用。而且即使可以用，不同患者對應的靶向藥物也是不同的。

前面我們介紹了激素陽性乳腺癌所對應的內分泌治療和CDK4/6新型靶向藥。現在菠蘿給大家介紹另一個亞型：HER2陽性乳腺癌，和它對應的HER2靶向治療。

HER2，中文名叫「人表皮生長因子受體」。HER2陽性乳腺癌，顧名思義，特點就是癌細胞表面過量表達一種叫HER2的蛋白，經常比普通細胞高几十倍，甚至幾百倍。這個類型的患者佔了乳腺癌整體的大概20%。

診斷HER2乳腺癌靠病理染色分析，下面這個就是典型的HER2陽性乳腺癌。

可以看出，這個腫瘤的激素受體ER和PR都是陰性的（0%表達），而HER2是陽性的，而且還是3+強陽性。對HER2的表達，我們一般分為0，1+，2+，3+幾檔。0最弱（陰性）， 3+最強。

傳統上，這類HR-HER+乳腺癌治療效果不好。一方面，它通常比HR+HER2-的激素受體陽性乳腺癌生長更快，也更容易轉移，另一方面，它對化療響應不佳，很容易耐藥。

但隨著生物學研究進展，科學家發現了它的一個軟肋：HER2陽性的乳腺癌，不僅HER2蛋白表達高，而且生長依賴於HER2這條信號通路。這和激素受體陽性的乳腺癌生長依賴激素一樣。

這個特性，就給開發針對HER2的靶向藥物提供了思路和機會。

幸運的是，在過去10多年，科學家已經陸續開發出了好幾個針對HER2的靶向藥，專門用於治療HER2陽性乳腺癌。其中包括1998年上市的第一代HER2靶向藥曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀），2012年上市的第二代HER2靶向藥帕妥珠單抗（Perjeta）等。

赫賽汀是第一代HER2抗體藥物，也是歷史上第一個上市的抗癌靶向藥物。它就像一個橡皮泥一樣，直接結合在癌細胞表面的HER2蛋白上，從而阻斷信號通路。

這個藥革命性地改變了HER2陽性乳腺癌的治療方式和效果。

2001年公布的大型臨床試驗結果顯示，在化療中加入曲妥珠單抗（赫賽汀），可以使更多患者腫瘤縮小，而且響應持續時間更長。更為重要的，是它顯著降低了死亡風險，存活時間也更長！

赫賽汀不僅對晚期患者有幫助，後續試驗還證明，它對早中期的HER2+乳腺癌效果也很不錯，能顯著降低復發概率，延長患者壽命。

因此，目前無論是什麼分期的乳腺癌，只要是HER2陽性，尤其是強陽性，那赫賽汀都是首先會考慮的標準治療的一部分。

有三點值得說明一下，第一，赫賽汀只適用於HER2陽性乳腺癌，對大量的HER2陰性乳腺癌不適用。

第二，赫賽汀也是有副作用的，比如對心臟的損傷，原因就是因為心肌細胞也表達HER2蛋白，赫賽汀抑制後可能影響心肌細胞功能，有些患者對此比較敏感。

第三，赫賽汀已經進入了醫保，而且它專利已經過期，國外曲妥珠單抗的仿製藥已經上市，而國內的仿製藥2018也很可能獲批。這些都有望大幅降低這個藥物的價格。

赫賽汀效果不錯，但並不是所有HER陽性患者都能同樣獲益。對於早期HER2陽性患者而言，約25%會在10年內復發，尤其是淋巴結陽性（淋巴結裡發現有癌細胞）或激素受體陰性（不表達ER和PR），會具有更高的復發轉移風險。更麻煩的是，一旦復發，很多就變成了晚期，很難再治癒。

為什麼呢？

經過研究，發現主要是因為一些患者的癌細胞在HER2信號被抑制後，能啟動一個備用信號通路：HER3。

癌細胞也知道「備胎」的重要性。

HER2和HER3蛋白屬於表親，都來自一個蛋白家族，長得很像。

HER2是大哥，HER3是小弟。平時都是HER2自己說了算，控制著癌細胞生長。但當HER2被赫賽汀抑制住的時候，一部分癌細胞就啟動了平時不那麼重要的HER3，通過它和剩餘HER2配合，來維持細胞生長。

這就像一個人平時都靠米飯（HER2）為生，但遇到饑荒沒有米飯的時候，麩皮（HER3）也可以填飽肚子，足夠讓他活下去。

由於赫賽汀特異性很強，專門對抗HER2，對HER3沒有作用，因此這些轉靠HER3信號的癌細胞就不再響應赫賽汀，出現了耐藥。

了解這個原理，科學家意識到，要提高療效，儘量「餓死」癌細胞，就得同時抑制HER2和HER3。

這就帶來了新一代靶向藥物帕妥珠單抗，商品名PERJETA。

PERJETA是設計來同時阻止HER2和HER3信號的靶向藥物。

在針對HER2陽性乳腺癌患者的臨床試驗中，當把PERJETA加入化療+赫賽汀的治療方案後，治療效果又上升了一個臺階。

首先，更多病人受益。HER2陽性病人有70%左右響應赫賽汀，加上PERJETA以後，則有80%病人響應。

其次，顯著受益患者增加。單用赫賽汀+化療的時候，有21%是完全響應，也就是腫瘤檢測不到了，而加入PERJETA後，這個比例一下子提高到了近40%！

大家可能還發現了，單用PERJETA加化療效果並不好。PERJETA必須和赫賽汀聯合使用效果才好。

最後，也是更重要的，是加入Perjeta後，病人的生存期顯著延長，中位生存從40.8個月延長到了56.5個月，增加了16個月左右。

能高質量延長病人壽命，這才是最關鍵的數據。

最後再講一個小知識點。

HER2靶向藥還有個特點，就是曲妥珠單抗（赫賽汀）也好，帕妥珠單抗（PERJETA）也好，都是注射藥物。而前兩章講過的很多藥物，包括CDK4/6靶向藥都是口服的。

為啥有這個區別的？

因為藥物按照化學特性，可以分為兩大類：化學藥（小分子藥）和生物藥（大分子藥）。

多數我們熟悉的藥物，無論是從自然界中分離的，比如青蒿素，青黴素，還是人工合成的，比如CDK4/6靶向藥，都是小分子藥。小分子藥的特點就是個頭小，有可能通過消化系統吸收而進入血液起效，因此很多都可以口服，使用方便。

和小分子藥對應的是大分子藥，也叫生物藥。

故名思議，大分子藥特點就是大。看下面的圖就直觀地知道兩者體型的區別了。

1982年上市的胰島素是第一個現代生物藥，在隨後的30多年間，有上百個新型生物藥被批准，其中不少是抗癌藥。它們無法口服，需要去醫院注射用藥，使用相對麻煩。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗都是大分子藥。

那為啥還要開發這些藥物呢？因為它們也有好處，比如特異性更好，在體內更穩定，起效時間更長，技術壁壘高，不易被仿製等，因而很多公司都非常重視生物藥的開發。

這兩類藥物並沒有優劣之分。不管黑貓白貓，抓到老鼠就是好貓。無論小分子，還是大分子，只要效果好，就是患者的福音。

事實上，雖然大家最熟悉，也最常用的HER2 靶向藥曲妥珠單抗（赫賽汀），是屬於大分子，市面上其實已經有針對HER2 陽性乳腺癌的小分子藥物被開發出來，包括進口的拉帕替尼（lapatinib）、來那替尼（neratinib），以及今年剛剛上市，來自恆瑞的國產新藥吡咯替尼。它們仨在很多方面比較類似，比如都是口服藥，都同時抑制HER2 和EGFR 等重要信號通路。

目前來那替尼還沒有進入中國市場，而拉帕替尼和吡咯替尼在國內都可以買到。從臨床前的模型以及臨床試驗數據來看，吡咯替尼比拉帕替尼在某些方面具有一定優勢，加之政策扶持本土企業創新，這個藥在中國市場應該有光明的前景。

個人認為，目前HER2 陽性乳腺癌患者的一線治療依然會以赫賽汀為主，因為它的數據最多，醫生使用經驗也最豐富。但各類新型的大分子靶向藥、小分子靶向藥也都有自己的價值，不應該被忽略。

對患者而言，選擇多一些是好事兒。雖然選起來有點頭痛，但總比以前沒藥可用要強多了。

參考文獻：

Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.

本文首發在公眾號「粉菠蘿」

專注於女性健康