2020 SABCS乳腺癌ADC治療新進展。
近年來，乳腺癌領域湧現出許多新型治療藥物，以HER2為靶點的新興藥物不斷帶來療效驚喜。DS-8201是其中最受關注的一個，將抗HER2治療和ADC類藥物再次推向新的高峰。而在今年的聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS），乳腺癌ADC治療領域，DS-8201不僅公布了DESTINY-Breast01的更新數據，還發布了一系列的臨床研究方案，包括與T-DM1、化療等標準治療方案頭對頭比較的DESTINY-Breast05、06研究以及多種與免疫治療、內分泌治療、化療等聯合的方案在HER2陽性、HER2低表達乳腺癌中探索的DESTINY-Breast07、08研究等。
在此，我們邀請山東省腫瘤醫院王永勝教授，為我們解讀已公布的相關摘要內容，更多詳細數據敬請期待SABCS開幕後的詳細報導。
專家簡介
王永勝教授
教授 博士生導師
山東省腫瘤醫院乳腺病中心主任
中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主委
中國臨床腫瘤學會乳腺癌專家委員會常委
中華醫學會腫瘤學分會乳腺癌學組委員
中國醫師協會乳腺外科醫師委員會常委
國家衛健委乳腺癌診療規範專家組成員
GBCC國際指導專家委員會成員
DESTINY-Breast01 數據更新，獲得HER2陽性晚期乳腺癌最長PFS，達到19.4個月
2019年第42屆SABCS上，Ian Kro p教授公布了DESTINY-Breas t01研究的主要數據，該研究同步發表在NEJM雜誌上。
圖1. DESTINY-Breast01研究同步發表於NEJM
DESTINY-Breast01是一項開放標籤、單組、多中心的II期臨床研究，旨在評估DS-8201在經T-DM1治療後病理學確認的HER2陽性轉移性乳腺癌成人患者中的療效和安全性。研究的主要的終點是獨立評審委員會評估的客觀緩解率（ORR）。關鍵次要終點包括疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、持續緩解時間 (DoR) 、無進展生存期（PFS）和安全性。
圖2. DESTINY-Breast01研究方案和SABCS 2019公布數據的隨訪截止日期
DESTINY-Breast01研究納入的184例患者，這些患者100%接受過曲妥珠單抗治療，100%接受過T-DM1治療，65.8%接受過帕妥珠單抗治療，99.5%接受過全身系統治療，平均接受針對晚期疾病治療線數為六線。
結果發現，獨立評審委員會評估的ORR為60.9%，其中，6.0%患者完全緩解（CR），54.9%患者達到部分緩解（PR），大部分患者的腫瘤大小相比基線時有縮小。DCR為97.3%，CBR為76.1%，中位至緩解時間為1.6個月。
圖3. DESTINY-Breast01首次公布數據時，患者客觀緩解率達到60.9%，中位PFS達到16.4個月
對於這些平均經過六線治療的患者而言，這一研究結果無疑是非常振奮人心的，也為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來了新希望。而在今年的SABCS大會上，DESTINY-Breast01研究的長期隨訪結果也已經公布。
從公布的數據來看，在經過20.5個月的隨訪後，目前仍舊有37例患者（20.1%）在接受DS-8201的治療，ORR達 61.4%，DoR達20.8個月，DCR 97.3%，PFS 19.4個月，12個月時總生存（OS）率85%，18個月時OS率74%，目前OS數據成熟度35%，初步中位OS 24.6個月，安全性數據與既往報導相一致。
表1. DESTINY-Breast01數據更新，中位PFS達到19.4月
這一結果表明，即使是經過6線治療失敗後的HER2陽性晚期乳腺癌患者，DS-8201依舊展現出了令人驚豔的ORR、DoR及PFS。對於HER2陽性的晚期乳腺癌，曲妥帕妥雙靶的一線治療可以獲得18.7個月的中位PFS，是目前療效最好的一線治療方案。但DS-8201在該研究中，長達19.4個月的中位PFS，是目前針對晚期患者的臨床試驗中取得最長的PFS，未來應用於更早線值得期待。同時，該研究中的DoR長達20.8個月，顯示出DS-8201的療效持久性，這可能為OS帶來顯著獲益。OS數據雖未成熟，但在這樣一個重度經治的患者人群中，74%的患者OS達到一年半；初步的數據分析顯示，50%的患者OS超過2年，同樣令人印象深刻。
表2. HER2陽性晚期乳腺癌抗HER2治療主要研究數據
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DS-8201免疫聯合方案初顯成效
DS-8201的Ⅰ期研究顯示，其不僅對HER2高表達乳腺癌患者療效顯著，對HER2低表達乳腺癌患者也有較好的療效。在HER2低表達晚期乳腺癌患者中，DS-8201治療後經病理確認的客觀緩解率（cORR）達到了37%，mPFS達到了11.1個月。
此前的臨床前研究中發現，DS-8201和PD-1單抗之間的聯合方案可以進一步提高DS-8201的療效。為了進一步驗證DS-8201聯合方案的有效性，研究人員招募了52名晚期乳腺癌患者，其中部分患者為HER2高表達但T-DM1治療失敗的患者，部分患者為HER2低表達、標準治療方案失敗的患者。主要研究終點為cORR，次要終點包括DoR、DCR、PFS、OS、安全性等。
結果發現，在HER2高表達的晚期乳腺癌患者中，DS-8201聯合納武利尤單抗的cORR達到了59.4%；而在HER2低表達的晚期乳腺癌患者中，同樣達到了37.5%。同樣地，在HER2高表達和低表達的患者中，DCR分別達到了90.6%和75%，研究中位DoR在HER2高表達和低表達患者中均未達到，中位PFS分別為8.6個月和6.3個月。
總的來說，無論是HER2高表達還是低表達的晚期乳腺癌患者，這項研究結果都很好的重現了DESTINY-Breast01的結果，在重度經治的乳腺癌患者中，DS-8201展現出非常高的響應率和令人振奮的療效，初步證明了聯合方案的安全性和有效性。
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人工智慧精準預測HER2低表達乳腺癌患者能否從DS-8201治療中獲益
自首個HER2靶向藥物問世，並顯著改善HER2陽性乳腺癌患者預後，乳腺癌也成功進入了分子靶向治療新時代。傳統觀念認為，接受HER2靶向治療的前提是正確檢測和評定乳腺癌的HER2蛋白表達和基因擴增狀態，這不僅有利於指導後續靶向藥物的選擇，還有助於判斷患者的預後。
但這一檢測標準在用於新型ADC藥物獲益人群指示時卻存在明顯不足。例如，DS-8201在HER2低表達人群的治療中也展現出巨大的潛力，因此如何更好地識別HER2低表達的獲益人群就成為病理科值得探索的課題。
此次SABCS會議上Mark Gustavson教授等人通過人工智慧（AI）基於深度機器學習創造了一個全新的HER2評價標準——QCS評分（Quantitative Continuous Score，定量連續評分）。此項研究針對DS8201-A-J101研究入組的151例晚期乳腺癌患者，通過對腫瘤細胞的細胞膜、細胞質和細胞核進行檢測，形成深度學習機器模型，並進一步使用專業病理學家的標註對AI進行訓練。結果顯示，AI得出的QCS評分相比於傳統的HER2表達水平檢測可以更好地預測患者從DS-8201治療中獲益的程度，尤其是HER2低表達患者。
QCS評分可以進一步將HER2低表達患者分為QCS評分高和QCS評分低的患者。此前的研究發現，對於HER2低表達人群，DS-8201的ORR約42%，中位PFS為11個月。而在QCS高評分患者中，ORR和PFS進一步提高到53%和14.5個月；相應QCS低評分患者中，ORR和PFS分別只有24%和8.6個月。然而值得注意的是，A-J101研究中入組的是中位7.5線的HER2低表達人群，對於這些重度經治的患者來說，即使QCS低評分的患者，24%的ORR和8.6個月的PFS依然說明DS-8201是一種值得期待的治療方案。
這一研究結果，首次證實了基於AI病理的QCS評分可以有效預測HER2低表達患者從DS-8201的治療中獲益的程度。AI數位化病理的出現無疑成為除了基因檢測以外精準診斷精準治療的另一利器。
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DS-8201在早期和晚期，HER2陽性和HER2低表達，全面布局乳腺癌
除了上述研究外，此次SABCS大會還公布了一系列DS-8201正在進行的III期臨床研究。包括萬眾矚目的DS-8201和T-DM1在HER2陽性新輔助治療後有殘留浸潤性乳腺癌患者中頭對頭比較的DESTINY-Breast05研究，以及在內分泌治療失敗後的HR陽性、HER2低表達晚期乳腺癌患者中，對比DS-8201與化療的DESTINY-Breast06研究。
此外，DS-8201分別聯合度伐利尤單抗、帕妥珠單抗、化療或DS-8201聯合度伐利尤單抗+化療在晚期或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者中的Ib期系列探索研究DESTINY-Breast07；DS-8201聯合卡培他濱、AKT抑制劑capivasertib、阿那曲唑、氟維司群以及度伐利尤單抗+化療在晚期HER2低表達乳腺癌患者中的系列探索研究DESTINY-Breast08也在進行中。
這意味著，DS-8201不僅在向更早線的標準治療方案發起挑戰，而且在向早期乳腺癌進軍；不僅在HER2陽性乳腺癌頗具信心，而且在HER2低表達乳腺癌中也廣泛布局。同時還在積極探索多種不同方案的聯合可能，包括在HER2低表達人群中，與內分泌治療、AKT抑制劑、PD-L1+化療的各種聯合方案。
未來，期待DS-8201能為更多的乳腺癌患者帶來治療希望。
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