TIGIT: 免疫檢查點抑制劑的下一幕新君?

2020-11-01 北海人生

——Abstract——


我們正處於做藥的黃金時代,PD-(L)1靶點的成功,使得腫瘤免疫治療進入史無前例的盛況。任何理論上的可成藥的靶點,如CD47、LAG3、OX40、TIGIT,在資本熱潮的助推下,都有大量的Biotech企業在探索。都在預測PD-(L)1之後下一個引領腫瘤免疫治療時代的新君究竟是哪一個靶點。腫瘤免疫治療領域的各靶點之爭,猶如五軍之戰,每個賽道都有可能扭轉整個戰役。作文行業龍頭企業的羅氏,全力押注TIGIT,本文匯總介紹下相關信息,以饗讀者。


——TIGIT介紹——


TIGIT信息

英文名稱:T cell immunoglobulin and ITIM domains上市藥物數量:0中文名稱:T細胞免疫球蛋白ITIM結構域臨床藥物數量:8靶點別稱:VSTM3,,VSIG9,TIGIT最高研發階段:臨床三期


TIGIT抑制劑機制

TIGIT-PVR信號通路(來源:Cancer Cell. 2014;26(6):923-937)


TIGIT是一種在腫瘤浸潤淋巴細胞中高表達的共抑制受體,這些淋巴細胞包括效應和調節CD4+ T細胞、效應CD8+ T細胞以及NK細胞。TIGIT與其同源配體PVR的結合直接抑制淋巴細胞激活。TIGIT和PVR廣泛表達在不同類型的實體瘤中,說明TIGIT-PVR信號通路可能是一種主要的腫瘤免疫逃逸機制,是繼PD-1/PD-L1之後的新型免疫檢查點。

中國科學技術大學田志剛、孫汭教授課題組曾在《NatureImmunology》雜誌發表過關於TIGIT的研究成果。他們發現腫瘤發展過程中由於TIGIT的存在,NK細胞經常處於耗竭狀態,而只有一小部分NK細胞表面有PD-1或CTLA-4,這意味著單純使用PD-1抑制劑並不會恢復大多數NK細胞的戰鬥力,使用動物模型驗證後發現,抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭並可用於多種腫瘤的免疫治療。

基於以上的機理,TIGIT靶點也一直有下一代免疫檢查位點抑制劑新貴之說,不少企業也開始涉及該靶點的藥物研發,尤其以羅氏的投入力度最大。同時阻斷TIGIT與PD-L1/PD-1可能產生協同抑制腫瘤的作用,羅氏也開始不斷探索TIGIT抑制劑與泰聖奇的聯用。

以PD-(L)1為基礎的聯合療法將逐漸改寫各癌種目前的一線療法已經由理想變為可觸及的現實。


——TIGIT與PD-L1的雙劍出擊——

Roche本身PD-L1在市場上的表現遠遜於O藥和Y藥,可以說在PD-(L)1賽道,老牌企業羅氏是落後的,在TIGIT賽道,羅氏是卯足勁全力研發,羅氏研發的Tiragolumab是一種單克隆抗體,旨在與免疫細胞上的蛋白質受體TIGIT結合。通過與TIGIT結合,tiragolumab阻斷了它與脊髓灰質炎病毒受體(PVR或CD155)的蛋白的相互作用,該蛋白可以抑制脊髓灰質炎人體的免疫反應。

而如若阻斷TIGIT和PD-L1,理論上可以協同促進T細胞重新激活並增強NK細胞的抗腫瘤活性。基於此機理,羅氏開展了CITYSCAPE研究,該研究是一項全球性、隨機、雙盲的2期臨床研究,旨在評估Tiragolumab與Tecentriq聯合一線治療PD-L1陽性轉移性或局部晚期不可切除NSCLC患者的療效,共計135例患者入組,入組患者按照1:1隨機分配成兩組,TA組(tira600 mg IV加atezo 1200 mg IV)和PA組(安慰劑加atezo 1200 mg IV),3周為1周期。主要終點為ORR(總體緩解率)和PFS(無進展生存期),次要終點為DOR(緩解持續時間)、OS(總生存)和安全性。探索性終點為PD-L1表達情況對ORR和PFS的影響。


在2020年ASCO會議上,羅氏也公布了II期CITYSCAPE的結果。

數據顯示效果喜人:入組135名患者隨機分配給PA組(n=68)和TA組(n=67)。截止至2019年6月30日,中位隨訪時間為5.9個月,TA組比PA組的ORR(31.3% vs 16.2%)和mPFS(5.4個月 vs 3.6個月)有改善。藥物聯用後,ORR翻了近一倍,並且在PD-L1高表達的患者亞組中,ORR達到了55.2%。


安全性方面,PA組和TA組的TRAEs(治療相關不良事件)發生率分別為72%和80.6%,其中≥3級TRAEs分別佔19.1%和14.9%,導致停藥的AEs分別為10.3%和7.5%。這說明藥物聯用,並沒有給患者造成額外的不良反應負擔。



結論:與抗PD-1單抗阿替利珠單藥相比,tiragolumab聯合阿替利珠單抗顯著改善ITT組中的ORR和PFS,具有臨床意義,同時兩者的安全性相似。未來這種療法能否挺近一線治療非小細胞肺癌,仍需要PFS和OS的長期數據來支持。


——TIGIT臨床藥物信息——


最後匯總下目前進展較快的8款在研產品,以供參考。


——結語——

對於我們身處的做藥黃金時代,寫到最後,想了好久,不知如何結尾,對于波詭雲譎的未來,充滿了未知的戰慄感,僅以一首詩結束本文,激勵你我吧。

這是一個最好的時代,也是一個最壞的時代;

這是一個智慧的年代,這是一個愚蠢的年代;

這是一個信任的時期,這是一個懷疑的時期;

這是一個光明的季節,這是一個黑暗的季節;

這是希望之春,這是失望之冬;

人們面前應有盡有,人們面前一無所有;

人們正踏上天堂之路,人們正走向地獄之門。

——《雙城記》狄更斯

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