Nat Med:免疫檢查點抑制劑組合使用可顯著縮小猴子中的HIV病毒庫大小

2020-11-22 生物谷

2020年3月26日訊/

生物谷

BIOON/---在一項新的研究中，研究人員得出結論，利用兩種癌症免疫治療藥物組合使用刺激免疫細胞，可縮小感染了猿猴免疫病毒（SIV）並接受抗病毒藥物治療的非人靈長類動物中的病毒庫大小。這種病毒庫包括經過接受強效抗病毒藥物治療後仍攜帶SIV病毒的免疫細胞。相關研究結果近期發表在Nature Medicine期刊上，論文標題為「CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption」。

關於受HIV感染的T細胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。

這些發現對於尋找治癒HIV的方法有著重要的意義，這是因為病毒庫縮小在此之前並未被實現。不過，一旦停用抗病毒藥物，這種免疫治療藥物組合併不會阻止或延緩病毒反彈，這說明治癒HIV是多麼困難。感染了SIV的猴子被認為動物感染HIV病毒的最佳模型。

論文通訊作者、美國埃默裡大學醫學院病理學與實驗室醫學系副教授、耶基斯國家靈長動物研究中心研究員Mirko Paiardini博士說，「這是一個樂觀的情況。我們的結論是，免疫檢查點抑制劑，即便是採用一種非常有效的免疫檢查點抑制劑組合策略，也很難在抗逆轉錄病毒治療期間作為獨立療法來實現病毒緩解。」

他補充說，如果與其他免疫刺激劑結合使用，那麼這種方法可能具有更大的潛力。或者，當免疫系統參與對抗病毒時，它可以被部署在不同的地方以創造一個靶標豐富的環境。他說，其他的科學家們已經開始測試這些策略。

儘管有可用的抗病毒藥物可以將HIV抑制到血液中無法檢測到的程度，但是這種病毒將自身嵌入到免疫細胞的DNA中，從而使得人們難以將它根除。迄今為止只有兩個人達到了醫生認為的持久治癒的目的，並且他們都接受了用於治療

白血病

或淋巴瘤的骨髓移植，因此並不能廣泛適用。

Paiardini和他的同事們認為慢性病毒感染和癌症會產生類似的「衰竭（exhaustion）」狀態：存在可以對抗病毒或癌症的免疫細胞（T細胞），但它們無法做出反應。在長期的HIV或SIV感染中，攜帶這種病毒的T細胞會顯示出受體而使得它們成為免疫檢查點抑制劑---旨在抵抗衰竭狀態的癌症免疫治療藥物---的靶標。在HIV感染的情況下，這些類型的藥物已在接受癌症治療的HIV感染者中進行了有限程度的測試。

在這篇論文中，這些研究人員使用了免疫檢查點抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）和納武單抗（nivolumab）的猴子版本，它們分別阻斷抑制性受體CTLA-4和PD-1（也是兩種常見的免疫檢查點）。他們觀察到相比於僅接受納武單抗的猴子，同時接受伊匹單抗和納武單抗的猴子的T細胞具有更強的活化作用。對血液中的病毒DNA測序表明，與使用其中的一種免疫檢查點抑制劑相比，兩種免疫檢查點抑制劑組合使用可重新激活更多的病毒。

Paiardini說，「我們觀察到組合使用CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑可以有效地重新激活處於潛伏狀態的HIV並使之對免疫系統可見。」

在以前的研究中，僅通過單一免疫檢查點抑制劑或其他免疫刺激劑可以觀察到HIV病毒庫的有限縮小。在這項新的研究中，僅接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子表現出這種病毒庫大小的持續顯著下降。這是通過「DNAscope」---一種可視化組織中受感染細胞的成像技術---和通過測量攜帶完整病毒DNA的CD4 T細胞（HIV和SIV的主要靶標）的頻率進行測量的。儘管有這種效果，但一旦停用抗病毒藥物，在接受免疫檢查點抑制劑組合治療的猴子中HIV病毒仍會恢復到先前的水平。

論文第一作者Justin Harper說，「我們認為，這是由於與癌症中的情形相比，長期抗逆轉錄病毒治療使得病毒抗原少得多。這使得免疫系統很難識別並殺死這些受感染細胞。」

值得注意的是，在癌症治療方面，CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑的等效組合已在人體中進行了測試。雖然這兩種類型的藥物組合使用可能更有效，但是患者有時會經歷不良副作用：嚴重的炎症，腎臟損害或肝臟損害。

在這篇論文中，這些研究人員報導，接受CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑組合治療的猴子並不經歷類似的

不良反應

。還需開展進一步的研究來確定這種免疫檢查點抑制劑的組合使用在沒有癌症的HIV感染者中是否具有可接受的毒副作用。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Justin Harper et al. CTLA-4 and PD-1 dual blockade induces SIV reactivation without control of rebound after antiretroviral therapy interruption. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-020-0782-y.

2.Immunotherapy combo achieves reservoir shrinkage in HIV model
https://medicalxpress.com/news/2020-03-immunotherapy-combo-reservoir-shrinkage-hiv.html

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