免疫檢查點抑制劑致內分泌腺體損傷,如何識別與處理?

2020-11-30 騰訊網

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編者按：

免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為一類新型抗腫瘤藥物，已經在多種惡性腫瘤治療中表現出顯著療效。2019年一則報導「11例患者服用PD-1抑制劑後腦垂體（垂體炎）發病，其中1例不治身亡」，引發了人們對ICIs所致免疫相關不良反應的重視和擔憂。恐懼源於未知，始於心態，終於認知。在「2020京醫論壇——第九屆北京老年內分泌峰會」上，廣東省人民醫院關海霞教授就ICIs所致的內分泌腺體不良反應（內分泌腺體損傷）做了詳細解析。

ICIs所致免疫相關不良反應

ICIs具有特定的作用目標和機制，可引起自身免疫和炎症效應，即免疫相關不良反應。與傳統治療的不良反應不同，ICIs所致的免疫不良反應表現隱匿且不固定。對於ICIs所致的免疫相關不良反應，臨床實踐中應根據其分級程度進行相應處理（圖1）。但這些常規處理措施並不完全適用於內分泌系統不良反應。

圖1. ICIs所致的免疫相關不良反應常規處理

ICIs致內分泌腺體損傷

ICIs致內分泌損傷可累及垂體、甲狀腺、腎上腺、胰腺等內分泌腺體，導致垂體功能減退、甲狀腺毒症及甲狀腺功能減退、腎上腺功能減退、糖尿病，或還可誘發TRAb進而導致甲狀腺功能亢進。

ICIs相關垂體炎臨床表現為頭痛、乏力、食慾減退、低血壓、低血糖、低鈉、視野缺損等，但罕見尿崩表現。發生的中位時間一般為CTLA-4用藥後2.0~4.0個月，PD-1用藥後3.3~5.5個月，兩類聯用約30天。基線垂體-靶腺激素水平正常，用藥後出現符合垂體功能減退的臨床表現和實驗室結果（垂體激素降低/不正常低值，靶向激素降低）時考慮診斷。影像學檢查可出現垂體對稱增大、漏鬥部增粗及均勻強化。需要與原發病進展、垂體轉移、腦轉移、垂體出血、腦膜炎等進行鑑別診斷。ICIs所致垂體炎患者的腎上腺、甲狀腺和性腺軸的恢復情況不一。按照美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南推薦，根據不良反應分級情況確定是否停用ICIs及重啟時機、是否應用免疫抑制劑，以及是否應用內分泌相關藥物，有針對性地給予個體化處理（圖2）。

圖2. ICIs所致的垂體炎處理原則

ICIs所致的甲狀腺損傷中，甲狀腺毒症表現為體重下降、怕熱、心悸、乏力、手顫等，發病中位時間一般在單藥治療後47天，聯合用藥後21天；甲狀腺低功可表現為畏寒、便秘、皮膚乾燥、非可凹性浮腫等，單藥治療後發病中位時間為70天，聯合用藥後63天。診斷依據為：基線甲狀腺功能正常，用藥後出現甲狀腺功能異常。若為原發性甲狀腺毒症，則出現TSH降低、甲狀腺激素升高；若為原發性甲狀腺低功，則出現TSH升高、甲狀腺激素降低。其他輔助檢查方面，甲狀腺自身抗體TPOAb/TgAb、TRAb可出現異常，超聲檢查可有自身免疫疾病表現，甲狀腺毒症者可出現甲狀腺攝碘功能升高（甲亢）或降低（破壞性毒症）。在鑑別診斷方面，需要注意碘造影劑、大劑量糖皮質激素對甲功的影響，垂體功能減退造成的甲功異常（TSH4降低），甲狀腺毒症的病因要鑑別破壞性毒症或真正的甲亢。ASCO指南推薦ICIs相關甲狀腺損傷的處理如圖3~4所示。

圖3. ICIs所致的甲狀腺毒症處理原則

圖4. ICIs所致的甲狀腺功能減退處理原則

ICIs相關腎上腺損傷可導致原發性腎上腺低功，臨床表現主要包括發熱、乏力、食欲不振、噁心嘔吐、腹痛、體重下降或低血壓、色素沉著（皮膚變黑）、低鈉高鉀等。發生時間因ICIs藥物種類不同而有所不同，CTLA-4尚缺乏數據。實驗室檢查中可發現皮質醇降低同時ACTH增高，腎上腺自身抗體抗21-羥化酶和抗腎上腺皮質抗體也可出現異常。影像學檢查發現腎上腺雙側增大而邊界清晰。需要與垂體功能減退、腎上腺轉移、出血、結核等造成的腎上腺低功相鑑別。ASCO指南推薦對於原發性腎上腺低功，根據不良反應分級情況確定停用和重啟ICIs的時機，以及是否應用免疫抑制劑、內分泌藥物等（圖5）。

圖5. ICIs所致的原發性腎上腺低功處理原則

ICIs相關胰腺損傷可導致糖尿病，往往急性起病，短時間內可出現症狀性高血糖，甚至酮症酸中毒的症狀或體徵。PD-1常見、PD-L1少見，CTLA-4罕見發生。發生中位時間一般PD-1/PD-L1在用藥後20周。根據基線血糖正常、用藥後監測或出現症狀時血糖升高、糖尿病自身抗體陽性、內源性胰島素缺乏，即可診斷。需要特別強調的是，患者的HbA1c升高可與高血糖並不匹配，不能用於診斷。而且，胰腺影像學非診斷所必需。根據空腹血糖水平可分為1~4級，並進行相應的處理（圖6）。

圖6. ICIs所致的糖尿病處理原則

ICIs損傷評估的陷阱

腫瘤患者的特殊情況會干擾ICIs內分泌損傷的評估。比如，非甲狀腺病態症候群、含碘造影劑檢查可能導致甲功結果出現異常改變。此外，外源性糖皮質激素可影響TSH、ACTH-COR的檢測結果，產生類似於中樞性甲減、繼發性腎上腺低功的表現，需與垂體炎的改變相鑑別。其他抗癌藥物如酪氨酸激酶抑制劑也可能導致甲狀腺功能異常。因此，評估ICIs所致內分泌腺體損傷時，需要結合病史症狀、體格檢查、合併用藥、輔助檢查進行全面分析。

結語

ICIs致內分泌腺體「嚴重副作用」多源於對它的無知和輕視。及時診斷、及時治療，可避免不必要的ICIs治療中斷。由中華醫學會內分泌學分會牽頭編寫的《免疫檢查點抑制劑引起的內分泌系統免疫相關不良事件專家共識》即將正式出版，屆時也將為我們更好診治此類情況提供規範性指導意見。

專家簡介

關海霞

2003年畢業於中國醫科大學，獲博士學位；2009年破格晉升教授、主任醫師

前中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科三級教授、主任醫師、博士生導師

現廣東省人民醫院內分泌科主任醫師

美國約翰霍普金斯大學醫學院、美國波士頓大學醫學中心和哈佛大學布萊根婦女醫院訪問學者

現任中華醫學會內分泌學分會青委會副主委；中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會常委、青委會副主委；美國甲狀腺學會組織委員會成員

參與多個國內甲狀腺疾病診治指南和共識的編寫

主譯《解讀甲狀腺癌》和《格雷夫斯病》

現任Thyroid和Clinical Thyroidology雜誌編委，Endocrine雜誌副主編

（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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